马军教授：以患者为中心，科学对待临床研究结果及说明书更新

伊沙佐米是全球首个口服蛋白酶体抑制剂，先后于2015年和2018年在美国和中国获批用于治疗多发性骨髓瘤，其获批适应症为“与来那度胺和地塞米松联用，治疗已接受过至少一种既往治疗的多发性骨髓瘤成人患者”。随着伊沙佐米多项关键性III期临床试验结果更新，2022年应美国FDA要求伊沙佐米美国说明书进行相应更新，此次伊沙佐米美国说明书更新内容在国内引起了部分媒体的关注，并由此引发了一些讨论。针对此事件，医脉通特邀哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授接受采访，分享应如何正确理解和科学看待临床试验结果及药物说明书更新。

马军 教授

哈尔滨血液病肿瘤研究所所长 主任医师、博士生导师

中国临床肿瘤学会（CSCO）监事会监事长

亚洲临床肿瘤学会副主任委员

CSCO抗白血病联盟主席

中华医学会血液学分会前任副主任委员

中国医师协会血液科医师分会副会长

中国医师协会肿瘤分会副会长

CSCO抗淋巴瘤联盟前任主席

医脉通：在目前骨髓瘤的治疗格局下，您如何看待临床研究以无进展生存期（PFS）作为主要研究终点，而总生存期（OS）只作为次要研究终点的设计？相较于真实世界数据，随机对照试验往往有较严格的入组限制，您认为应该如何科学客观地解读骨髓瘤临床研究中的PFS、OS等研究终点，及其临床价值？

马军教授：OS是指患者从试验开始至因任何原因导致死亡的时间，具有客观性，被广泛接受作为评价临床获益和审评新药上市的金标准，但易受到后续治疗等多种因素影响。PFS是从试验开始到疾病进展或患者死亡的时间，与OS相比，PFS干扰因素较少且更易达到。OS和PFS都是肿瘤疾病药物疗效评估的重要指标。

目前已发表的多项伊沙佐米关键III期临床研究结果均证实PFS获益。由于惰性淋巴瘤、多发性骨髓瘤等疾病的不可治愈性，以OS获益作为临床终点往往需要大样本量和长期随访，且复发/进展后的其他治疗也可能影响患者获益或死亡率，常使用更易达到的PFS获益作为主要终点。这一观点在大量临床试验及真实世界研究中均得到证实。

医脉通：作为国内重磅级药物评审专家，您认为该如何从药物评审专家的角度，解读临床研究中尚未成熟的数据，例如终点事件发生率尚低的OS数据？

马军教授：以我既往参与很多血液肿瘤药物评审的经验来看，OS仍是药物疗效评估的金标准，HR≥1时需要引起注意。但对于不可治愈性疾病，PFS数据同样可以提供临床结局的参考。当不可治愈性疾病出现进展/复发，针对不同患者后续治疗将选择单抗、双抗、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）或造血干细胞移植等不同方案，以OS作为临床终点需要综合考虑后续治疗是否影响患者获益、是否增加患者死亡率，从而实现更客观的分析。对临床医生而言，以患者为中心，尽可能提高患者获益、延长患者生存是治疗的最终目的和不断努力的方向。在这一过程中，OS和PFS都是需要关注的重要预后指标。

医脉通：现在媒体渠道发达，获取各类与治疗有关的信息非常容易，但是，患者和家属绝大多数并不具备专业的临床背景，很难甄别和评价各类治疗信息的质量，应该如何正确看待关于临床治疗的信息，比如临床试验的结果，说明书的更新，能否从临床和药物评审专家的角度，给广大的患者及其家属一些专业的建议。

马军教授：我国药品审评机制从建立到发展已有几十年，近十年来药审改革进入了快车道。中国的药审机制与欧盟、美国FDA等略有不同，对于临床急需药品，优先审批上市后将针对暂不可预测指标添加警告说明，但美国FDA常由于患者后续治疗出现安全风险结果要求药物说明书中添加“增加死亡率”描述，而未重视归因分析。伊沙佐米是临床常用口服蛋白酶体抑制剂，临床试验结果及真实世界实践均证实其给患者带来的生存获益，但由于HR>1，FDA要求说明书中添加了“增加死亡率”描述，以提示研究者和临床医生关注复发/进展患者的后续治疗并全面考虑患者获益。

FDA要求药物说明书中添加“限制性使用”描述的情况也非常常见，“限制性使用”是FDA说明书标准模板的一部分，并非代表药物会给患者带来疾病进展或不良反应发生率、死亡率的增加。临床医生和患者应全面理解并科学看待美国说明书的更新。

在信息化时代，网络媒体的二次传播很容易影响公众认知，对于这些信息，在国家药品监督管理局未发出相关警示，研究者和临床医生未表示药物疗效改变、严重不良反应发生率和死亡率有所增加时公众不可轻信。研究者和临床医生应及时对患者进行科普，科学公正地评估药物价值，以惠及更多患者。