慢性肝病常见并发症——血小板减少的管理

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血小板减少是慢性肝病患者的常见并发症，也是慢性肝病预后不良的独立预测因子。最近的研究进展揭示了慢性肝病血小板减少的病理生理学和血小板生成素（TPO）的关键作用。本文根据近期进展综述了慢性肝病血小板减少的管理方法，以期为临床医生提供参考。

慢性肝病血小板减少的发生机制：多因素共同作用

体循环中全血细胞计数血小板数量低于100 x 109/L被称之为血小板减少症。肝病患者发生血小板减少的机制比较复杂，是多因素共同作用的结果，包括血小板生成减少、血小板破坏增加、脾脏的阻滞等。

1. 血小板生成减少

血小板生成减少是TPO生成减少和直接骨髓抑制的结果。目前，TPO的产生被认为在血小板生成中起着关键作用。TPO主要在肝脏中产生，分泌到循环中后，与巨核细胞及血小板表面的TPO受体（c-MPL）结合后内化而从循环中清除。动物模型和人体临床研究已证实，随着肝硬化的进展，肝组织中TPO mRNA的表达下降。此外，c-MPL表达下降与肝硬化进展之间的相关性已被证实，可能在血小板减少的发生中起额外作用。部分慢性肝病也可能通过直接骨髓抑制或毒性引起血小板生成减少，如病毒感染[尤其是丙型肝炎病毒（HCV）感染]、酗酒、铁过载和药物消耗。

2. 血小板破坏增加

采用放射性同位素示踪方法发现慢性肝病及肝硬化患者血小板生存时间缩短，破坏增加。血小板破坏增加是一个多因素过程，可能涉及ADAMTS13水平降低、免疫介导的血小板破坏和细菌活性。

3. 脾脏的阻滞

肝硬化患者常伴有脾脏肿大和脾功能亢进。脾功能亢进通常被认为是慢性肝病血小板减少的主要决定因素。在慢性肝病期间，门脉压力增高导致血液在脾脏重分布，使血小板阻滞于脾脏。研究显示，肝硬化患者高达90%的循环池中的血小板可被阻滞在肿大的脾脏中。

慢性肝病血小板减少的治疗

轻度血小板减少一般不会增加出血风险，可不作特殊处理。中重度血小板减少患者需要根据发生原因采取恰当的治疗，包括病因治疗、输注血小板、TPO及其类似物、经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）、脾栓塞及脾切除等。

1. 病因治疗

治疗慢性肝病患者血小板减少时，应重视病因治疗，如及时戒酒、减肥、停用肝毒药物或应用抗病毒药物治疗乙型肝炎病毒（HBV）和HCV现症感染等，对于改善甚至逆转肝组织学损伤、降低门静脉压力、缓解脾脏肿大和提升血小板数量具有积极的意义。

2. 输注血小板

血小板输注已成为需要行侵入性手术的慢性肝病伴重度血小板减少症患者的主要治疗方法。对于肝硬化围手术期严重的血小板减少症患者，可输注血小板帮助度过手术出血关。由于血小板寿命仅数天，成品价格昂贵，性价比低。

3. TPO及其类似物

重组TPO：两种可刺激人体血小板生成并显示出潜在前景的重组TPO是重组人TPO（rhTPO）和聚乙醇化的重组人巨核细胞生长发育因子（PEG-rhMGDF）。肝病患者伴血小板减少症应用rhTPO的研究不多，初步经验表明rhTPO可增加肝硬化伴血小板减少者的血小板计数，并提高丙肝患者抗病毒治疗的依从性。

TPO受体激动剂：通过TPO受体激动剂激活血小板生成是另一种使用药物刺激血小板生成的方法。罗米司汀（romiplostim）和艾曲波帕（ehmmbopag）已被批准用于治疗血小板减少症。2018年，FDA批准了两种新药阿伐曲泊帕（avatrombopag）和芦曲泊帕（lusutrombopag）用于计划接受侵入性手术的慢性肝病成人患者的血小板减少症。这两种药物都被证明可在术前减少血小板输注和在术后降低相关出血风险。

4. TIPS

TIPS的使用尚未得到现有研究的支持，其对血小板数量和已知并发症没有明确的益处。目前，TIPS仅限于特定病例的使用，其目标不是升高血小板水平，而是控制食管静脉曲张出血或管理难治性腹水。

5. 脾切除术及脾动脉栓塞术

脾切除术曾是治疗肝硬化患者血小板减少的传统方法，但术后获得的血小板数量增加实际上没有临床意义，且术后门脉和脾静脉血栓形成发生率高。目前脾切除术已淡出肝硬化门静脉高压症和脾功能亢进症的治疗。

脾动脉栓塞术自20世纪70年代开始被引入，作为不适合脾切除术患者的替代方法。由于完全性脾栓塞后发生脾脓肿的风险增加，部分脾动脉栓塞已成为候选患者的首选方法，与全脾切除术相比，其并发症、败血症和死亡风险均较低。脾脏栓塞容积和脾栓塞比率是决定部分脾动脉栓塞治疗血小板减少症效果的关键因素。

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