大咖齐聚，关注老年CKD-MBD患者的诊治

——2022年中国医师协会血液净化中心分会暨第14届中国血液净化论坛专题报道

慢性肾脏病矿物质和骨代谢异常（CKD-MBD）是CKD患者常见的并发症之一，并且会随着疾病的进展而发生发展。大部分CKD晚期及终末期肾脏病（ESRD）患者为老年人群，如何应对老年人群的CKD-MBD是临床中的重要问题。

2022年8月12日，在2022年中国医师协会血液净化中心分会暨第14届中国血液净化论坛上，南昌大学第一附属医院陈钦开教授和复旦大学附属华山医院陈靖教授围绕老年透析骨质疏松患者及CKD-MBD患者的诊断和治疗作了学术报告。

陈钦开教授：老年透析患者骨质疏松诊治要点

陈钦开教授总结了老年透析患者骨质疏松的概况、临床表现、诊断和治疗要点。

1.概况

骨质疏松的定义有多种，世界卫生组织（WHO）将其定义为一种骨量减低，骨组织结构损伤，导致骨脆性增加、易发生骨折为特征的全身性骨病。而2009年KDIGO的CKD-MBD指南定义，骨质疏松症的定义适用于CKD G1-G3期患者，但对于CKD G3期后的患者，骨密度（BMD）低者应该被称为“CKD-MBD伴低BMD”。

骨质疏松症的常见病因还有甲状旁腺功能亢进、特发性高钙尿症、肾小管酸中毒和CKD。骨质疏松症的传统危险因素有高龄、女性、低体重指数、脆性骨折史和糖皮质激素治疗。CKD特有的危险因素有高透析龄、继发性甲状旁腺功能亢进。上述情况是由于尿毒症毒素会引起骨弹性力学性能恶化导致骨脆性增加，其病理机制与CKD异常以及CKD引起的骨代谢异常相关，而非“全身矿物质代谢紊乱”的结果。随着肾功能的下降，CKD患者常出现性腺机能减退，可能促进骨骼脆性增加，且与异常的全身矿物质代谢紊乱无关，尤其是在女性群体之中较常出现；此外，肾功能下降还可能导致严重的代谢性酸中毒和低钠血症，促进骨量丢失。

2.临床表现

骨质疏松症的临床表现可分为疼痛、脊柱变形和脆性骨折。其中，疼痛是原发性骨质疏松症最常见的症状，多见于腰背痛（80%）或者周身骨骼疼痛，活动用力时加重，且反复发作；天气变化时疼痛明显，且疼痛位置不固定，呈游走性酸胀痛。而脊柱变形是指第11、12胸椎及第3腰椎易受压变形，脊柱前倾，背曲加重，形成驼背，同时身长缩短。

脆性骨折是骨质疏松最主要的并发症，脊柱骨折的发生率最高，而髋部骨折对老年患者的危害最大。肱骨骨折、桡骨远端骨折约占老年人骨折的1/3。

与非CKD人群相比，CKD人群骨质疏松症的发生率更高，且老年CKD患者发生髋部骨折的风险更高。CKD伴骨质疏松患者发生骨折的风险要远远高于正常人群，也要高于CKD且不伴骨质疏松的患者。此外，随着CKD的进展，患者发生骨折的风险也逐渐增加。值得注意的是，透析患者一旦发生骨折，其死亡和住院风险也会随之增加。因此，临床中需关注患者的骨骼情况，及时发现骨质疏松并进行干预。

3.诊断

对于一般人群的诊断，可以参考日本原发性骨质疏松症诊断标准（2012版）；而对于CKD患者，则需要从4个方面进行综合评价，包括：①动态生化监测（钙、磷、PTH、ALP、活性维生素D、骨代谢指标）；②骨密度检测；③骨质疏松骨折风险预测；④其他检测：定量超声骨测量、X线摄片法、核磁共振、骨活检。随着CKD进展，监测会更加频繁。

对于CKD患者，需高度关注一些生物标志物：①骨代谢标志物，包括iPTH、降钙素、钙、维生素D、FGF-23；②骨吸收标志物，包括抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）、I型胶原羧基末端肽（CTX）、尿脱氧吡啶啉（D-PYR）；③骨形成标志物，包括骨特异性碱性磷酸酶（B-ALP）、骨钙素（BGP）和骨保护素（OPG）。值得注意的是，中国CKD-MBD诊治指南建议CKD G3a~G5期患者，在有条件的情况下可检测骨源性胶原代谢转换标志物，来评估骨病的严重程度（2C）。

陈钦开教授重点强调了iPTH、CTX和骨密度的测定。

iPTH与骨折的风险并非简单的线性关系，而是呈现U型关系。有研究表明，无论iPTH＜150pg/ml或者＞300pg/ml，都与骨折风险增加相关，而iPTH在150~300pg/ml之间时，患者骨折风险最低。

CTX与继发性骨质疏松症关系密切。与原发性骨质疏松相比，继发性骨质疏松症患者的4个月平均U-NTX/Cr更高。经过治疗后，患者的U-NTX/Cr下降较大，且与脊柱BMD的增加相关。

BMD通常用T值表示，T值=（测定值-骨峰值）/正常人BMD标准差。主要测定方法为双能X线吸收法（DXA）测量骨矿物质密度，可用于有骨质或骨质疏松患者的检查，是判断骨量和评估骨丢失率的重要指标，即“金标准”。基于DXA的BMD可预测晚期CKD患者包括血液透析患者发生骨折的风险。

目前，有3种针对骨质疏松症患者发生骨折的风险预测工具，分别为亚洲骨质疏松自我筛查工具、骨折风险建议预测工具（FRAX）和老年营养风险指数（GNRI）

亚洲骨质疏松自我筛查工具的计算方法为（体重-年龄）×0.2，若结果＞-1，为低风险；-1~-4之间，为中等风险；＜-4，为高风险。

FRAX是WHO推荐的骨折风险预测工具，用于计算受试者未来10年发生髋部骨折及任何重要骨质疏松性骨折的风险。然而，确诊骨质疏松症的患者及T值低于-2.5或已发生脆性骨折的患者不再适用FRAX。并且，由于地区和人种差异，目前FRAX的预测结果可能低估了中国人群的骨折风险。

GNRI可作为住院老年患者发病和死亡风险的预测指标，对于血液透析患者，GNRI通常用作评估营养状态的工具，且简单有效。最重要的是，GNRI评分与接受血液透析的患者骨折风险较高相关。

4.治疗

骨质疏松症的基础治疗为调整生活方式，这对骨质疏松的预防和治疗有重要意义。主要措施包括：均衡膳食、合理运动、避免嗜烟酗酒。慎用影响骨代谢的药物，防止跌倒，以及加强自身和环境的保护措施等。

对于CKD患者，应根据患者的疾病进展分期进行差异化管理。对于CKD G1~G3期患者，骨质疏松症的治疗与普通人群相同，而对于CKD G4~G5D期患者，则应包括控制CKD-MBD、控制尿毒症毒素和常规骨质疏松治疗。

CKD-MBD的控制主要需要控制3方面，即控制血清钙（避免高/低钙血症）、控制磷酸盐水平以及控制PTH（调节和控制高磷血症、低钙血症、高磷酸盐摄入量和维生素D缺乏等因素）。

控制尿毒症则包括4个方面，即努力纠正代谢性酸中毒、避免慢性轻度低钠血症、减少CKD和年龄相关的炎症，清除已证实或推定具有骨骼毒性的尿毒症毒素。

此外，在骨质疏松的药物治疗中，要注意患者的肾功能，许多药物的禁忌证包括透析和ESRD。可以使用双磷酸盐、活性维生素D及其类似物和钙剂以及降钙素。具体需注意以下情况：

估算肾小球滤过率（eGFR）＜15ml/min/1.73㎡的患者可以使用双磷酸盐，优先选择利嚓磷酸钠35mg，隔周1次，使用不超过3年（2B）。

降钙素可以用于以下3种情况：

①其他药物治疗无效的骨质疏松症患者，如高转化骨质疏松、老年骨质疏松、皮质激素治疗引起的骨质疏松。为防止骨量进行性丢失，建议根据个体需要适量补充钙和维生素D（2B）；

②由于骨质溶解或骨质减少引起的骨痛（未分级）；

③伴严重高钙血症的CKD患者（2B）。

除了常见药物外，雌激素受体调节剂雷洛昔芬、重组PTH、地诺单抗、抗骨硬化蛋白单抗、奥达那替布（ODN）等都可以治疗骨质疏松。对于重度血液透析患者的骨质疏松，罗莫左单抗是一种很有前途的治疗药物。有研究发现，经1年治疗后，患者的腰椎和股骨颈的骨密度明显增加，而心血管事件的增加无明显差异。

陈靖教授：精准医疗助力CKD-MBD诊治

精准医疗的发展得益于近年来基因测序技术尤其是基因组学、药物基因组学研究的快速进步，以及生物信息与大数据科学的交叉应用。在此背景下，医学将从循证医学逐渐转为精准医学，即越来越个体化的疾病预测和治疗。对于CKD以及CKD-MBD诊治，这将带来什么改变呢？

目前，CKD-MBD的诊治仍然是肾脏科医师面临的重要问题，而CKD-MBD基因组学通过研究生化指标（血钙磷、PTH、FGF23、活性维生素D）以及器官损伤（如甲旁亢、肾性骨病、血管钙化），发现患者的个体化差异。以磷酸代谢为例，CKD患者饮食磷吸收差异较大，磷酸盐结合剂个体差异大（可能与胃肠道pH值和内环境相关），即使透析前血磷、BMI相同的患者，透析磷的清除仍然存在较大差异，这或许与细胞内外磷的转运率不同相关。

上述问题又与基因个体差异相关。通过全基因组相关研究明确了血清磷水平与遗传相关。7个位点基因单核苷酸多态性（SNP）与血磷浓度相关，但也只解释了大约1.5%的血清磷浓度变化。然而，值得注意的是多种参与磷代谢基因的多态性及相互作用是导致个体差异的重要原因之一。血钙、PTH水平、维生素D也与基因相关。

综上，精准医学与循证医学相结合是当今医学发展的大趋势。CKD-MBD存在于肾脏病的整个病程，许多知识空白亟待填补，疾病基因组、药物基因组、多组学及大数据研究有待深入。然而，CKD-MBD临床表现和疾病进展个体差异大、内部因子关系复杂，个体化诊疗是提高临床疗效、改善预后的必由之路。

参考文献：

1. 陈钦开. 老年透析患者骨质疏松诊治要点. 2022年中国医师协会血液净化中心分会. 2022-8-12.

2. 陈靖. 精准医疗助力CKD-MBD诊治. 2022年中国医师协会血液净化中心分会. 2022-8-12.