前沿灼见，共话未来｜步履不停，探寻肝癌围手术期热点问题破局之道

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手术切除是原发性肝癌（以下简称“肝癌”）患者获得长期生存的重要手段，但我国64%的肝癌病人在初诊时即为CNLC-Ⅱ和Ⅲ期，大多已不宜首选手术切除，且术后面临的复发风险更为严峻^1-2。系统治疗的蓬勃发展以及局部治疗的日臻精进，不仅为晚期肝癌提供了更丰富、综合的治疗选择，也为肝癌降期、降低术后复发提供机会。对此，北京大学肿瘤医院钱红纲教授携手多位肝癌领域知名专家“共话肝癌前沿，探索精准诊治”。本期将围绕转化治疗前沿进展、辅助治疗患者画像以及方案选择等主题，北京协和医院赵海涛教授、中国医学科学院肿瘤医院毕新宇教授以及第二军医大学附属东方肝胆外科医院石洁教授（排名不分先后，按内容排布）发表自己的真知灼见，一同探讨提高根治性手术切除率和降低术后复发率等热点话题。

转化与手术有机结合，争取更多患者生存获益

钱红纲教授指出，肝癌获得缩小或降期后的切除是肝癌患者获得根治和长期生存的重要方式之一，因此转化治疗应运而生。不同肝癌治疗方案在多项研究中显示出较高的客观缓解率(ORR＞50%)，为肝癌转化治疗带来了新的启示。

对此，赵海涛教授介绍，《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》就已将转化治疗列为不可切除肝癌的治疗方式之一，并且经过转化切除的患者，其术后5年生存率也可达到50-60%，与早期肝癌切除患者的生存相当^3-5。转化治疗的目标就是消除肝癌不可切除的外科学及肿瘤学原因，即不能实施安全的手术切除与切除的疗效未能超越其他治疗方式，从而实现从不可切除肝癌向可切除肝癌的转化。转化治疗的范围涵盖了外科学不可切除的CNLC-Ⅰa期、Ⅰb期、Ⅱa期和外科学可切除的CNLC-Ⅱb期和Ⅲa期肝癌患者。对于外科学意义上的不可切除的CNLC-Ⅱb期和Ⅲa期肝癌患者，临床医师可选择合适的局部治疗方式，并通过规范治疗，待时机成熟也可行手术切除。

对于转化治疗，临床医师需考虑以下2个要点：（1）对于不可手术的晚期肝癌患者，临床医师应选择何种局部治疗方式？例如，对于有血管癌栓或伴有远处转移病灶的患者，临床医师可选择对癌栓或转移病灶行放疗；对于富血供肝内多发转移病灶的患者，临床医师可考虑经肝动脉化疗栓塞（TACE）；而对于缺乏血供病灶的患者，临床医师可以考虑肝动脉灌注化疗（HAIC）。（2）对于不可手术的晚期肝癌患者，何时选择局部治疗亦是临床医师的重要考量。近期，赵海涛教授及其团队针对晚期肝癌患者的放疗时机开展了相应研究，发现同时应用局部治疗可以提高治疗的反应率，更有利于转化手术，而对于靶免治疗后进展患者，施行姑息性放疗可提高患者的生存周期，同时疾病进展后的姑息性局部治疗可能产生的效果略有差异，但是患者总体生存受益。

此外，肝癌领域多项重要研究于今年ASCO大会更新了研究数据，免疫联合靶向治疗同时或者序贯应用局部治疗（HAIC、TACE或者放疗等）的多样组合协同互补，显示出较高的ORR。例如，TRIPLET研究显示，HAIC联合阿帕替尼和卡瑞利珠单抗在BCLC-C期肝细胞癌患者中的ORR为70.96%，中位无进展生存期（mPFS）为9.37个月⁶。此外，IMMUTACE研究在今年ASCO大会中更新的数据显示，TACE联合纳武利尤单抗治疗局部晚期肝癌患者的ORR达71.4%，mPFS为7.2个月, 至策略失败的中位时间（mTTFS）为11.2个月⁷。免疫联合靶向以及局部治疗的免疫治疗3.0时代在疗效方面优于免疫联合靶向治疗的免疫2.0时代，为降期转化手术创造更多机会。

赵海涛教授及其团队在《Hepatobiliary surgery and nutrition》发表的关于降期转化手术的文章表明，9例晚期肝癌患者（BCLC-C期）接受免疫联合靶向治疗和局部治疗后成功转化手术，其中有3例患者达到了病理完全缓解（pCR）⁸。从作用机制角度，一方面局部治疗可控制局部病灶，另一方面局部治疗（尤其是放疗）可破坏肿瘤细胞释放肿瘤抗原，潜在增加肿瘤的免疫原性，实现协同增敏的作用。免疫治疗为晚期肝癌患者带来新希望，但何时联合局部治疗，联合何种局部治疗（HAIC、TACE或者放疗等），需要临床医师结合患者病灶情况进行进一步评定，并通过更多的临床研究验证。

勾勒辅助治疗患者画像，描绘精准治疗蓝图

钱红纲教授指出，肝癌术后复发严重影响了患者预后，术后辅助治疗是防止肿瘤复发的重要手段，但肝癌辅助治疗的研究报道结果不一，尚未明确的辅助治疗潜在获益人群可能是造成这一现象的关键原因之一。

对此，毕新宇教授分享，手术切除是肝癌患者获得长期生存的最佳治疗手段，然而肝癌切除术后5年复发转移率高达40%-70%。国内一项大样本回顾性研究表明，即使是Ia期患者，其术后5年复发率仍高达45.9%。显著的肝癌根治性切除术后复发转移率显示了辅助治疗的重要性。ASCO大会报道的一项题为《肝细胞癌术后辅助药物治疗临床现状：一项肝胆外科医生调研》的中国研究结果显示，TACE是大部分医生的主要术后辅助治疗选择，靶向联合免疫治疗也常被应用。但遗憾的是，目前为止，临床中仍缺乏具有高级别循证医学证据支持且被广泛接受的术后辅助治疗方案。在迄今最大样本的多中心、前瞻性、随机对照Ⅲ期研究（STORM研究）中，索拉非尼对比安慰剂并未改善肝癌患者术后或射频消融（RAF）后的无复发生存，说明现阶段并不是所有患者都能从辅助治疗中获益。随后的多个小样本研究证实，对于高危复发患者，术后的索拉非尼治疗可以降低复发，改善生存。此外，有随机对照研究表明，术后TACE、槐耳颗粒在术后高危复发患者中具有降低复发，改善生存的效果。因此，具有高危复发因素的肝癌患者，是术后辅助治疗的目标人群。

然而，肝癌术后高危复发因素仍莫衷一是，不同研究的入组标准与结果不尽相同。但是通过梳理以往的研究，仍然能够得到一些比较公认的指标，包括存在微血管侵犯（MVI）、病理低分化、肿瘤最大径>5cm、肿瘤数目>3枚、术前甲胎蛋白（AFP）水平>400ng/dl、大血管侵犯、大结节肝硬化等。具有上述因素的肝癌患者应在术后行辅助治疗或参加相关临床研究。近年来，随着转化治疗理念的不断深入，不可切除肝癌转化率不断提高，但成功转化手术后的患者仍有高复发风险，也应积极进行术后辅助治疗。

除了这些公认的高危复发因素外，也有中心尝试建立肝癌术后复发转移预测模型，但大多是上述危险因素的不同组合。随着液体活检技术的不断普及，循环肿瘤细胞（CTC），循环肿瘤DNA（ctDNA）也被认为与肝癌术后复发转移相关，但仍需更多临床数据验证。

综上所述，目前依据临床病理因素来判断肝癌的复发风险，并确定辅助治疗人群，仍存在诸多不足。不同中心报道的高危因素也不尽相同，且无统一的预测标准和模型。相信随着对肝癌发生发展相关分子生物学机制认识的不断完善，研究者对这一问题的认识也会逐步深入。更加准确的新型肝癌分子分型及复发预测模型将会绘制出更加精准的肝癌辅助治疗患者画像，使得肝癌治疗真正进入个体化、精准化时代。

把握高危因素，洞悉术后复发“突围之道”

钱红纲教授指出，肝癌的系统治疗以及局部治疗在过去的几十年中取得了长足的进步，并逐渐在辅助治疗中崭露头角。在临床探索与实践中，临床医师可结合患者疾病状况个性化制定辅助治疗方案。

石洁教授表示，血管侵犯是目前临床上研究最多的肝癌术后复发高危因素，即MVI和门静脉癌栓（PVTT），文献报道两者术后5年复发率分别在70%和90%以上，极大地影响了肝癌整体生存的提高。

在中国医师协会肝癌专业委员会发布的《肝细胞癌伴门静脉癌栓诊疗指南（2021版）》⁹术后辅助治疗部分中，术后TACE和术后放疗被列为I级推荐，随机对照研究显示两者的无复发生存期（RFS）分别较空白对照延长约7个月和5个月；而术后门静脉化疗、HAIC、分子靶向药物和全身静脉化疗被列为II级推荐，将来还需临床随机对照研究进一步验证。

对于肝癌伴MVI的术后辅助治疗，目前正在使用或已经得到证实的治疗方法有：1、术后辅助性TACE：中山大学肿瘤防治中心的一项随机对照研究¹⁰显示，MVI术后辅助性TACE组的中位OS和PFS分别为44.3个月和17.5个月，显著高于空白对照组的22.4个月和9.3个月（p<0.05）。2、术后辅助性HAIC：一项由中山大学肿瘤防治中心牵头的多中心Ⅲ期临床研究¹¹显示，HAIC组的中位无病生存期（mDFS）显著高于对照组（20.3个月 vs 10.0个月，p<0.05）。目前，因OS目标未达到，该项临床研究仍在进行中。3、术后辅助性放疗：上海东方肝胆外科医院的一项随机对照研究¹²共纳入了76例肝癌伴MVI患者，结果显示术后辅助放疗组的5年无复发生存率达56.1%，显著高于空白对照组的26.3%（p=0.005）；4、术后辅助性索拉非尼：上海东方肝胆外科医院的一项回顾性对照研究¹³显示，在行R0切除的肝癌伴MVI患者中，口服索拉非尼较空白对照组可显著延长RFS和OS，但需进一步前瞻性研究证实。

对于伴有高复发风险因素（如肿瘤直径大于5cm/多发肿瘤/淋巴结阳性等）的患者，研究者开展了包括术后放疗、靶向治疗以及靶向联合介入治疗等方案的前瞻性研究（含正在进行中）。在术后放疗方面，一项放疗辅助治疗肝癌窄切缘切除后患者的Ⅱ期临床研究¹⁴显示其5年生存率及无复发生存率分别为72.2% 和51.6%，并表现出了良好的安全性。目前，Ⅲ期临床研究仍在进行中。随着对系统治疗潜力的挖掘，仑伐替尼等系统治疗逐渐“进军”辅助治疗。一项前瞻性多中心单臂研究显示，Ⅱb/Ⅲa期患者R0切除术后行仑伐替尼辅助治疗，其中位RFS达16.5个月，且耐受性良好，进一步的前瞻性对照研究正在进行中。除仑伐替尼外，索拉非尼亦开展了辅助治疗研究。最近发表的一项Ⅲ期临床研究¹⁵显示，RFA术后辅助性索拉非尼治疗组的5年生存率达54.7%，较单RFA的30.9%提高近25个百分点（p<0.05）。此外，研究者亦探索了不同靶向联合介入治疗方案在辅助治疗中的疗效。2021年ESMO报道的LANCE研究¹⁶表明，对于切除后复发风险较高的患者，仑伐替尼联合TACE较单用TACE显著延长RFS（17.0 vs. 9.0个月，p=0.0028）。今年ASCO大会中更新的ALTER-H004研究结果表明，作为高复发风险HCC患者的辅助治疗，安罗替尼联合TACE具有良好的临床获益和安全性特征，但该方案仍需后续研究进一步验证。

免疫检查点抑制剂（ICI）是肝癌术后高危复发患者辅助治疗的研究热点，多项Ⅲ期临床研究正在开展中，包括纳武利尤单抗（NCT03383458）、帕博利珠单抗（NCT03867084）、特瑞普利单抗（NCT03859128）、阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（NCT04102098）、度伐利尤单抗单药或联合贝伐珠单抗（NCT03847428）、卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼（NCT04639180）等。临床实践中，仍建议患者参加ICI辅助治疗的临床研究，期待能有好的结果。

参考文献：

1.中国抗癌协会肝癌专业委员会转化治疗协作组.肝癌转化治疗中国专家共识(2021版)[J].中华消化外科杂志,2021,20(06):600-616.

2.梁廷波.肝细胞癌术后辅助治疗的进展与展望[J].中华外科杂志,2021,59(10):801-806.

3.Fan J, Tang ZY, Yu YQ, et al. Improved survival with resection after transcatheter arterial chemoembolization (TACE) for unresectable hepatocellular carcinoma. Digestive surgery 1998, 15(6):674-678.

4.Tang ZY, Uy YQ, Zhou XD, et al. Cytoreduction and sequential resection for surgically verified unresectable hepatocellular carcinoma: evaluation with analysis of 72 patients. World journal of surgery 1995, 19(6):784-789.

5.赵海涛,桑新亭,芮静安,陈曙光,黄洁夫.不能手术切除的晚期肝癌降期后切除疗效分析[J].中国医学科学院学报,2009,31(04):503-505.

6.Yang-Kui Gu, Tian-Qi Zhang, Meng-Xuan Zuo, et al. Hepatic artery infusion chemotherapy (HAIC) combined with apatinib and camrelizumab for hepatocellular carcinoma (HCC) in BCLC stage c: A prospective, single-arm, phase II trial (TRIPLET study). ASCO 2022. Abstract4106.

7.A.Saborwski,D.Waldschmidt, J. Hinrichs, T.Ettrich, et al. IMMUTACE: A biomarker-orientated Phase ll single-arm, open-label AlO study of transarterial chemoembolization (TACE) in combination with nivolumab performed for intermediate stage hepatocellular carcinoma (HCC) (AIO-HEP-0217)- Updated efficacy results. ASCO 2022. Abstract4116.

8.Yang X, Xu H, Zuo B, Y, et al. Downstaging and resection of hepatocellular carcinoma in patients with extrahepatic metastases after stereotactic therapy. Hepatobiliary surgery and nutrition 2021, 10(4):434-442.

9.Treatment of Hepatocellular Carcinoma with Portal Vein Tumor Thrombus in China (2021 Edition). Liver Cancer. 2022; 11:315–328.

10.Wei W, Jian PE, Li SH, et al. Adjuvant transcatheter arterial chemoembolization after curative resection for hepatocellular carcinoma patients with solitary tumor and microvascular invasion: a randomized clinical trial of efficacy and safety. Cancer Commun (Lond). 2018;38(1):61.

11.Li S, Mei J, Wang Q, et al. Postoperative Adjuvant Transarterial Infusion Chemotherapy with FOLFOX Could Improve Outcomes of Hepatocellular Carcinoma Patients with Microvascular Invasion: A Preliminary Report of a Phase III, Randomized Controlled Clinical Trial. Ann Surg Oncol. 2020;27(13):5183-5190.

12.Shi C, Li Y, Geng L, et al. Adjuvant stereotactic body radiotherapy after marginal resection for hepatocellular carcinoma with microvascular invasion: A randomised controlled trial. Eur J Cancer. 2022 May;166:176-184.

13.Zhang XP, Chai ZT, Gao YZ, et al. Postoperative adjuvant sorafenib improves survival outcomes in hepatocellular carcinoma patients with microvascular invasion after R0 liver resection: a propensity score matching analysis. HPB (Oxford). 2019 Dec;21(12):1687-1696.

14.Chen B, Wu JX, Cheng SH, et al. Phase 2 Study of Adjuvant Radiotherapy Following Narrow-Margin Hepatectomy in Patients With HCC. Hepatology. 2021;74(5):2595-2604.

15.Zhou Q, Wang X, Li R, et al. Sorafenib as adjuvant therapy following radiofrequency ablation for recurrent hepatocellular carcinoma within Milan criteria: a multicenter analysis. J Gastroenterol. 2022 Jul 11. doi: 10.1007/s00535-022-01895-3. Epub ahead of print.

16.Chen JH, Lu L, Wen TF, et al. Adjuvant lenvatinib in combination with TACE for hepatocellular carcinoma patients with high risk of postoperative relapse (LANCE): Updated results from a multi-center prospective cohort study[J]. Ann Oncol, 2021, 32(5S):S818-S828.