赵长林教授：如何选择一般风险人群结直肠癌筛查中的初筛方法？
2022-08-24 13:47:11来源：医脉通阅读：14次
作者：赵长林
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中国早期结直肠癌确诊率低的主要原因：
1. 在国家层面上未建立结直肠癌筛查制度；
2. 对结直肠癌一般风险人群科普宣传做得远远不够；
3. 社区居民对结直肠癌筛查与早诊早治知识的知晓率仅为15%（世界卫生组织规定的标准为80%）；
4. 约85%结直肠癌患者就诊不及时，确诊时已晚期或转移，错过了最佳的诊疗时机；
5. 晚期结直肠癌患者5年生存率仅为14%，晚诊晚治是5年生存率长期不能提高的主要原因；
6. 结直肠癌漏诊率高。
如果能开展结直肠癌筛查，及时发现早期结直肠癌和癌前病变，并能在其发展为晚期癌症之前进行科学干预，早诊早治就可以降低发病率和死亡率，提高结直肠癌患者5年生存率。
结直肠癌筛查是指在无症状的健康人群中发现早期结直肠癌和癌前病变的过程。由于93%的结直肠癌来源于腺瘤，从腺瘤发展到癌需要5-10年，具有较缓慢的自然病程和较明确的癌前病变，而自然病程为筛查与早诊早治提供了时间窗口。结直肠癌筛查的理论基础就在于多数散发性结直肠癌需要经过腺瘤、癌前病变阶段缓慢进展为结直肠癌。这就决定了结直肠癌是为数不多的可以通过人群筛查早期发现，有效检出，并能规范化早诊早治，从而有效地降低结直肠癌发病率和死亡率的恶性肿瘤之一。
结直肠癌筛查：初筛和精筛的分层筛查符合中国国情
开展无症状人群的结直肠癌筛查，早期发现、早诊早治癌前病变和早期癌，是减轻人群疾病负担，降低结直肠癌发病率和死亡率，提高结直肠癌生存率的关键所在。结直肠癌筛查与早诊早治之所以能降低发病率，是因为在筛查与早诊中及时处理了癌前病变；之所以能降低死亡率，是因为在筛査与早诊中及时发现早期癌，适时地早治而获益，甚至可治愈。
我国结直肠癌筛查工作虽然起步较早，但由于经济条件等因素的限制，一直未能建立起完善的国家级结直肠癌筛查计划，筛查早诊覆盖面仍然有限，全人群健康效应无法显现。目前国内学术界越来越认识到，结直肠癌筛查不仅使能参与筛查的个人获益，从宏观的卫生经济学角度也能减轻国家的疾病负担。
经过几十年的探索，在现有研究的基础上能够证实在我国一般风险人群中开展结直肠癌筛查是经济有效的，但要在政府引导和监管下，对国内现有的结直肠癌筛查技术进行卫生经济学评估，提高结直肠癌筛查的普适性和可及性，还需要进一步探讨如何选择最佳的初筛方法，降低结直肠癌筛查成本，逐步提高结直肠癌筛查技术的可及性和接受度是我们努力的方向。
结直肠癌的发病率在年龄50岁以下人群中呈上升趋势，且随着年龄的增长而升高。《中国结直肠癌筛查与早诊早治指南（2020，北京）》建议一般风险人群40岁起接受结直肠癌风险评估。2021年美国结直肠癌筛查指南亦强烈推荐平均风险人群在45岁时开始接受结直肠癌筛查。健康情况良好的人应在75岁之前接受结直肠癌筛查，可以在症状出现之前发现息肉或癌，在息肉癌变之前切除息肉可以预防结直肠癌，如果在症状出现之前早期发现结直肠癌，早诊早治可以治愈。
采用初筛和精筛的分层筛查策略，可将结肠镜的资源倾斜于高风险人群，避免非必须的侵入性检查给低风险人群可能带来的危害。结直肠癌高危因素问卷、伺机性筛查风险问卷、亚太结直肠癌风险评分（以下称“风险评分“）和粪便免疫化学检测（fecal immunochemical test，FIT）操作简便，实用易行，是一般风险人群结直肠癌和进展期腺瘤初筛的常用分层方法，已得到临床验证。近期亚太地区一项多中心临床研究显示，FIT阳性者的腺瘤检出率要明显高于平均风险人群（53.6% vs 37.5%），将FIT作为初筛结直肠肿瘤高风险人群的手段，有助于减少非必须的结肠镜检查，有望提高结直肠癌筛查效率。因此，通过高危因素问卷、风险评分和FIT初筛出高风险人群再进一步精查，接受结肠镜检查的分层筛查策略符合中国国情，是一般风险人群结直肠癌筛查的最佳选择。伺机性筛查也可在符合筛查对象意愿后参考分层策略实施。
在选择一般风险人群结直肠癌初筛方法时必须考虑的问题
结直肠癌筛查面对的是无症状的人群，在理想的情况下，最重要的是初筛方法应该是无创、低成本，并要确保初筛为阴性的个体确实没有问题，避免出现假阴性及漏诊。应重点关注的是，哪种初筛方法最准确、最安全、最有效？哪种初筛方案最合理、性价比最高？哪种初筛方法最具普适性和可及性？初筛者对哪种初筛方法的接受度最高？尽管国情不同，但这些问题都是在优选结直肠癌初筛方法时必须要考虑的。
（一）初筛和精筛的分层筛查合情合理吗？
近年来，国内外发表的有关结直肠癌筛查的文献和结直肠癌诊疗指南、结直肠癌筛查指南（以下称“指南”）等，对于一般风险人群结直肠癌筛查几乎都倾向于初筛和精筛的分层筛查。虽然，西方经济发达国家的结直肠癌筛查体系较为完善，但是中国照搬硬套国际指南显然是不可取的，应制定出符合中国国情和适合中国地域经济发展不均衡特点，且能够顺利实施的结直肠癌筛查方案。
2021年3月，美国胃肠病学院（ACG）发布了结直肠癌筛查指南更新，主要针对结直肠癌筛查提供建议。与本文相关的建议：
（1）推荐对50-75岁的一般风险人群进行结直肠癌筛查，以降低晚期腺瘤、结直肠癌发生率和死亡率。（强烈推荐）；
（2）建议对45-49岁的一般风险人群进行结直肠癌筛查，以降低晚期腺瘤、结直肠癌发生率和死亡率。（条件性推荐）；
（3）推荐将FIT和结肠镜检查作为结直肠癌筛查方式。（强烈推荐）；
（4）对于不能或不愿意接受FIT或结肠镜检查的人群，建议考虑以下筛查方式：粪便DNA（FIT-DNA）检测、CT结肠成像（CTC）或结肠胶囊内镜（CCE）检查。（条件性推荐）；
（5）不建议将Septin9用于结直肠癌初筛。
《中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南（2022）》：在一般风险人群结直肠癌筛查中，将年龄50-74岁个体首次筛查进行高危因素问卷调查和FIT作为初筛，将阳性者行结肠镜检查作为精筛。后续筛查每年至少检测1次FIT，阳性者行结肠镜检查。（I级推荐）；FIT-DNA检测可作为初筛。（III级推荐）。
《中国早期结直肠癌筛查流程专家共识意见》：推荐在年龄50-75岁的筛查对象中，选用结直肠癌筛查高危因素量化问卷、伺机性筛查风险问卷、风险评分，结合FIT、FIT-DNA检测进行初筛，任一种结果为阳性者建议精筛，接受结肠镜检查。
目前国内多个指南，对年龄40-74岁的一般风险人群结直肠癌筛查推荐：先采用结直肠癌高危因素问卷、风险评分及FIT进行初筛，阳性者（高风险人群或FIT阳性者）进一步精筛行结肠镜检查，以确诊结直肠癌和癌前病变及进展期腺瘤。若筛查对象依从性差，或拒绝接受高危因素问卷、风险评分和FIT初筛方式，可行FIT-DNA检测，阳性者建议精筛行结肠镜检查。
图1.中国一般风险人群结直肠癌筛查：分层筛查
这种分层筛查的方法能明显缩小筛查人群，降低非必须的结肠镜检查者的数量，提高结直肠癌筛查效率，进一步提高早期结直肠癌和癌前病变及进展期腺瘤的检出率及确诊率，有效地控制假阴性，避免漏诊，而且能节约医疗资源和节省筛查费用，更具成本效益，符合中国国情。
图2.中国一般风险人群结直肠癌筛查：分层筛查流程
（二）非侵入性筛查手段在结直肠癌初筛中的作用
1. 高危因素问卷、风险评分在结直肠癌初筛中的作用
美国印第安纳大学医学Thomas F教授等在内科年鉴《Annals of Internal Medicine》发表的研究中阐述，“结直肠肿瘤的自然病程是一个从癌前息肉演变为癌的缓慢过程，可通过筛查发现早期结直肠癌和癌前病变及进展期腺瘤。但在实际筛查中发现，结直肠癌一般和（或）低风险人群接受结肠镜检查获益不大，可以推荐非侵入性检查（高危因素问卷、风险评分，或FIT），可是仅单独采用高危因素问卷、风险评分，其敏感性和特异性因受主观因素的影响而存在缺陷，容易产生误判，可能会遗漏早期病变。而单独采用FIT时，对间歇性出血的结直肠肿瘤和很少出血的
美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院家庭医学和社区卫生教授Chyke A. Doubeni博士对Thomas F教授的观点表示赞同。在评论中写道，“从筛查的检出率和效率来看，结直肠癌一般和（或）低风险人群更适合接受结肠镜检查之外的非侵入性检查方法，如高危因素问卷、风险评分和FIT，确定的高风险人群，或一般和（或）低风险人群FIT阳性者再接受精筛，如结肠镜检查等”。
2. FIT在结直肠癌初筛中的作用
息肉是结肠或直肠内壁过度生长，通常发生在黏膜中。大多数息肉富含血管。在早期发生的息肉和结直肠肿瘤会侵蚀黏膜及黏膜下血管，导致非常微量的肠道出血，呈间歇性，用肉眼难以判断，但通过粪便隐血试验可早期发现结
多个随机对照研究证明，与传统的gFOBT相比，定量FIT明显优于gFOBT，进展期腺瘤的检出敏感性是gFOBT的2-3倍；与定性FIT相比，定量FIT检测敏感性和特异性均明显优于定性FIT。由于成本低廉，且属于非侵入性初筛手段，依从性好，样本采集方便，储存时间长，故适合大规模一般风险人群结直肠癌初筛，尤其对于医疗资源不均衡、人口众多的中国，定量FIT是最好的选择。目前，多个指南和发表的临床研究数据均支持推荐定量FIT作为结直肠癌初筛的主要方式，但对于特殊类型的结直肠肿瘤也需要科学地控制假阴性和漏诊。
3. 定量FIT用于结直肠癌初筛的新证据
2021年6月，英国学者在《肠道（Gut）》杂志发表的一篇题为《对于疑似结直肠肿瘤患者，FIT检测优于症状检测：一项诊断准确性研究》。2017年10月-2020年1月，招募来自英格兰55家医院的25000名患者参与该项试验，近10000名患者的结肠镜检查结果被纳入数据分析。该研究的证据表明，定量FIT在结直肠癌初筛方面是有效的，准确率为99.8%，与结肠镜检查一样灵敏，并可以显著减少结肠镜检查的次数，节省医疗资源，提高了结直肠癌筛查的效率。该研究成果已经获得英国两个主要外科学会的最高奖项。
图3.FIT在结直肠癌初筛中的作用
2022年5月10日，在《柳叶刀·胃肠学和肝病学（The Lancet Gastroenterology & Hepatology）》杂志发表的一篇题为《在9个欧洲国家内经筛查及未经筛查的结直肠癌比例及分期分布》的研究，评估了基于FIT的筛查计划在欧洲9个国家（西班牙、斯洛文尼亚、荷兰、英国、法国、意大利、比利时、丹麦、爱尔兰）的潜在影响。收集来自16个基于人群的癌症登记处的数据，包括性别、诊断时的年龄、诊断日期、临床和病理TNM等信息，基于诊断时的版本和检测方式（即筛查检测或非筛查检测），共228667例的结直肠癌病例被纳入分析。主要观察筛查检测与非筛查检测结直肠癌的比例和分期分布。研究结果显示，经筛查发现的结直肠癌比例在不同国家和地区差别很大。总体而言，FIT筛查覆盖广，筛查对象参与率高的国家，从筛查中发现的结直肠癌比例高，其中斯洛文尼亚和西班牙巴斯克地区全面开展了以FIT为基础的筛查计划，且目标人群参与率高于50%，筛查发现的结直肠癌比例最高（40%-60%），在其他大多数国家和地区，筛查发现的结直肠癌症比例低于30%。在基于FIT筛查计划的欧洲国家中，从筛查发现的结直肠癌分期来看，经筛查发现的结直肠癌均为早期（p<0.0001），更常见于I期。
图4.FIT在结直肠癌筛查中的价值
2022年5月24日，在《Gut》杂志发表的一篇题为《FIT可准确预测未来患结直肠癌风险》的论文。该项目纳入了2014年-2018年，荷兰基于FIT筛查计划并完成了三轮FIT的265881位参与者，FIT检测粪便血红蛋白（F-Hb），且要求第一轮和第二轮测试结果为阴性（F-Hb<47μg Hb/g 粪便）。干预措施：对F-Hb浓度高于预定值的FIT阳性者进一步精筛，进行了结肠镜检查及随访。该研究结果显示，在所有研究参与者中，有8806位（3.3%）为FIT阳性；3254位（1.2%）进行了晚期肿瘤（AN）检查，其中557位（0.2%）确诊为结直肠癌。参与者的AN预测风险为0.4%-36.7%；结直肠癌预测风险为0.0%-5.5%。该研究提示，FIT检测F-Hb在结直肠癌初筛中有重要意义。该预后模型可以根据年龄、性别，特别是根据既往的F-Hb浓度可准确预测患结直肠癌风险。
图5.FIT可准确预测结直肠癌风险
4. FIT-DNA检测在结直肠癌初筛中的价值
当结直肠发生息肉、腺瘤、癌前病变、早期癌时，肿瘤中带有异常DNA的上皮细胞会不断脱落到入粪便中，可以采用FIT-DNA检测与结直肠肿瘤相关的异常DNA以及粪便中的微量血液，以此来筛查结直肠肿瘤。那么，FIT-DNA检测在结直肠癌筛查中如何定位呢？
FIT-DNA检测对结直肠癌和癌前病变初筛具备潜在的应用价值，其不足之处是成本相对较高，且需要在中心实验室进行检测。在大规模一般风险人群的结直肠癌初筛中应用尚不成熟，且在我国一般风险人群结直肠癌初筛中的适用范围和长期初筛效果仍有待于进一步大样本的研究来证实，以及需要更多的临床证据支持。目前，国内多家指南仅推荐在特定条件下，用于倾向于非侵入性筛检技术且有检测条件的特定初筛的目标人群，或在医疗资源比较充分时可考虑用于初筛，但阳性者仍需要进行结肠镜精筛以明确诊断。
5. 血液Septin9基因甲基化检测能作为结直肠癌筛查的初筛方法吗？
Septin9基因属于抑癌基因，编码GTP‐结合蛋白，与
图6. SEPT9基因甲基化检测在结直肠癌初筛中的评价
虽然Spetin9检测的优势在于无创，使用血液标本，取样方便，患者接受度高，但是值得注意的是，各研究数据均显示Septin9对Ⅰ期的结直肠癌敏感性较低，均低于50%，对腺瘤敏感性只有9%-15%，说明该基因对于早期结直肠癌和癌前病变及晚期腺瘤的初筛价值有限。2021年《ACG结直肠癌筛查指南》和2021年《美国结直肠癌筛查指南》均不建议将Septin9用于结直肠癌初筛。
6. 癌症早期检测技术能作为结直肠癌筛查的初筛方法吗？
癌症早期检测正在深入研究和探索，多数方法仍受限于其高昂成本、合理的敏感性及特异性。更令人纠结的是筛出的癌症溯源、准确定位等问题都还未得到解决、且缺乏高级别循证医学证据，欲想进入临床应用阶段，还有待于进一步在一般风险人群中大样本研究证实。因此，目前单癌种或泛癌种的早期检测技术还不适合作为结直肠癌初筛方法。
结语
根据中国国情，对一般风险人群结直肠癌筛查推荐分层筛查策略可以说是合情合理的。采用相对容易实现，而且简便、经济、有效的结直肠癌初筛方法，在一般风险人群中早期发现高风险人群，或者可疑结直肠癌人群后进行精筛，符合卫生经济学原则、性价比高。将高危因素问卷和风险评分与FIT组合，有助于风险分层的准确性，也可以说是有理有据的，目前已成为许多国家结直肠癌初筛的首选方法。未来非侵入性筛查手段将在结直肠癌筛查中发挥越来越重要的作用。
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