前沿灼见，共话未来｜精准浪潮下，晚期HCC治疗的机遇与挑战

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原发性肝癌（简称肝癌）是我国第4位常见恶性肿瘤及第2位肿瘤致死病因。我国人口不足全球20%，但每年新发肝癌病例却占据全球“半壁江山”。很多患者初诊即是晚期，临床治疗面临挑战^1-3。随着抗肿瘤治疗药物研发的蓬勃发展，多种新药/新疗法相继问世，系统治疗在晚期肝癌的治疗中占据重要地位。如何多维度评估系统治疗疗效、如何找到更优的治疗方案成为临床医生关注的焦点。对此，北京大学肿瘤医院钱红纲教授携手多位肝癌领域知名专家“共话肝癌前沿，探索精准诊治”。本期钱红纲教授、北京大学人民医院高杰教授、解放军总医院陆荫英教授（排名不分先后，按内容分布）分别就患者生活质量、器官特异性缓解、肝细胞癌（HCC）创新疗法等内容发表真知灼见，以飨读者。

科研紧跟“患者的步伐”，以患者报告结局（PROs）评估晚期HCC患者的临床获益

在肿瘤治疗领域，多数临床医生可能更关注一些主流评价指标，如总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）等，但随着医疗模式的转变，患者的主观感受被日益重视，PROs也因此被列入了关注重点。

钱红纲教授介绍，与其他恶性肿瘤一样，肝癌患者的健康相关生活质量（HRQoL）与患者的总体生存息息相关⁴，也被认为是评价肿瘤治疗疗效的重要指标之一。PROs是直接来自于患者对自身健康状况、功能状态以及治疗感受等情况的评估，而不含其他任何人员（包括医护人员）的解释。然而，肝癌患者的HRQoL评估有其特殊性：一方面，肝癌患者往往同时伴有肝硬化、肝炎等基础病变，因此影响HRQoL的不仅有肿瘤因素，也有伴随疾病因素；另一方面，肝脏是人体多种物质合成代谢的主要场所，肝脏受损可以有多种复杂表现。因此，很难用一种或者简单的几种表现组合作为其HRQoL的评价指标。例如，有研究显示，疲劳和睡眠障碍是肝癌患者较为严重的症状^5,6，在目前的PROs中，疲劳这个症状经常作为HRQoL的评价指标，但睡眠障碍却很少被涉及。所以，临床上出现了多种量表以期更全面的评价HRQoL。然而，不同量表的结果有时并不一致。例如，在REACH-2研究中，对比安慰剂，雷莫芦单抗可使无法切除肝癌患者的FHSI-8总分至恶化时间延长（3.3个月vs 1.9个月）；而当应用EQ-5D量表时，却未能显示出明显差异⁷。

目前，肝癌领域仍缺乏普遍认可的HRQoL评价体系和基于证据的PROs量表。即使是较为权威的COSMIN（consensus-based standards for the selection of health measurement instruments）清单也只是一些专家的意见，缺乏不同量表间严谨的横向比较。研究者选择量表，往往是根据以往的类似研究⁸。EORTC QLQ-C30/QLQ-HCC18及EQ5D是目前肝癌最常用的PROs量表⁹。在HIMALAYA研究中，评估的PROs是预设的次要终点。其中，接受STRIDE方案（度伐利尤单抗+tremelimumab的特定组合）治疗的HCC患者较索拉非尼组患者中位OS延长（16.4个月 vs 13.8个月）¹⁰。而在IMbrave150研究中，与“T+A”方案（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗）对比的索拉非尼组中位OS为13.4个月¹¹。两个研究中，索拉非尼组相近的OS让人产生了横向比较的念头。然而，HIMALAYA研究结果中两组24周内整体健康状况/生活质量（GHS/QoL）和功能相对于基线的校正平均变化基本都在10%以内，IMbrave150研究中6-15周两组相应变化结果则在20-40%¹²，如此大的差距也许是同一量表的评估标准在主观上不同的解读导致的。例如对“长距离”的定义，对“累”或“疲劳”的解释等。这时，应用至恶化时间（TTD）进行评估或许可在一定程度上缓解这样的偏差。在IMbrave150研究中，“T+A”方案相较索拉非尼在生活质量、身体功能、角色功能等方面的TTD均有明显延长（11.2个月vs 3.6个月，13.1个月vs 4.9个月，9.1个月 vs 3.6个月），这些改善似乎比既往其他多种方案更明显¹³，当然这需要头对头随机对照（RCT）研究来证实。HIMALAYA研究中，与索拉非尼相比，STRIDE方案的患者疲劳、食欲减退、腹痛和腹泻症状恶化的出现时间更晚，与IMbrave150研究中“T+A”方案改善的症状基本一致。STRIDE方案治疗的患者腹胀TTD更长，而对黄疸症状改善则不明显，这一结果与IMbrave150研究正好相反。

综上所述，对于晚期肝癌患者，不同症状的缓解可选用不同方案；并且，在做PROs分析时，应选择更适合的量表，才能对患者的HRQoL以及治疗的疗效有更准确的评估。

表1 多种PROs量表的应用

从外科视角看HCC的器官特异性缓解

钱红纲教授指出，肝癌缓解的深度、速度和持续时间以及器官特异性的缓解，是影响后续治疗决策的重要因素。今年也有多项关于晚期HCC器官特异性缓解的研究数据，为临床实践提供参考。

对此，高杰教授介绍，ORR是评估晚期肝癌患者治疗疗效的重要指标之一，其与患者的长期生存密切相关。对于外科医生而言，更好的ORR往往代表着更好的转化治疗效果，即让一部分无法行手术根治性切除的患者，获得手术机会，从而获得更好的长期生存。

对于晚期肝癌患者，肝癌除了在肝内生长之外，还会转移到淋巴结、肝外血管、肺、骨等部位。单独使用PD-1抑制剂，肺、淋巴结等肝外转移灶的客观缓解率（ORR）能达到20%-40%，但是肝内原发病灶的ORR较低，仅为10%左右。这既与肝癌的异质性有关，即不同的肝癌组织对PD-1抑制剂的反应不同；也和肝脏复杂的免疫微环境有关。在一项纳入了123例受试者的韩国单中心研究中，“T+A”方案作为晚期肝癌一线治疗时的总体ORR近30%，其中肝内原发灶、淋巴结转移灶和肺转移灶的ORR分别为28.1%、40.5%和29.1%，肝内原发灶的ORR与肝外转移灶的ORR相近，表明即使在肝脏复杂的免疫微环境下，“T+A”方案依然能有效控制肝内原发灶和肝外转移灶，使晚期肝癌患者获益¹⁴。

图1 各器官系统的器官特异性缓解

“T+A”方案是免疫检查点抑制剂与抗血管生成药物的组合，两者可协同发挥疗效。贝伐珠单抗从微观上抑制新生肿瘤血管的形成，达到抑制肿瘤进展的效果。除此之外，贝伐珠单抗还可以重塑肿瘤内原本无序错乱的新生肿瘤血管，使得原本无法进入肿瘤内的人体自身免疫细胞、免疫调节因子，以及被免疫检查点抑制剂活化的免疫细胞，可以进入肿瘤内部真正发挥抗肿瘤作用，两者联合作用，共同改善了肿瘤微环境¹⁵。

此外，肝内原发肿瘤的缓解与晚期肝癌患者的总体生存相关¹⁶。今年ASCO大会上公布了一篇题为“免疫检查点抑制剂的器官特异性反应在晚期HCC患者生存中的作用”的研究。该回顾性研究发现，存在肝外转移灶的晚期肝癌患者使用免疫检查点抑制剂时，肝内原发灶的缓解决定了晚期HCC患者的OS。除此之外，对于肝内原发灶缓解的晚期肝癌患者，其肝外转移灶如淋巴结、肺、骨等部位也会出现一定程度的缓解，有助于控制肝外转移灶所引起的症状，提高患者依从性，改善其长期生存。

不断求索，从新药研究进展看HCC治疗的“突围之路”

钱红纲教授指出，系统治疗在晚期HCC的治疗中占具重要地位。近年来，新药/新疗法层出不穷，今年ASCO会议上，也有多项靶免联合研究数据崭露头角，为HCC患者带来新选择。

陆荫英教授分享道，随着IMbrave150研究的成功，肝癌系统治疗进入了靶免联合治疗的时代，“T+A”方案的成功得益于对免疫治疗机制的把握¹⁷。现阶段的免疫治疗，主要以免疫检查点抑制剂治疗为主，通过药物的引入，希望重新恢复肿瘤免疫循环。

图2 癌症免疫周期

肿瘤免疫循环的7步“抗原释放-抗原递呈-T细胞激发活化-T细胞迁移-T细胞向肿瘤浸润-T细胞识别肿瘤细胞-T细胞杀伤肿瘤细胞”是个串联的过程¹⁸，该过程中任何一步的中断都可能导致免疫逃逸，而免疫检查点抑制剂只在T细胞激发活化和最后的效应杀伤环节中发挥作用，并不能覆盖所有7个环节，而联合治疗的目的是在不同的环节加强抗肿瘤效应，最终能够呈现“协同增强”的效果。这其中，抗血管生成治疗对于抗原递呈、T细胞的迁移浸润、微环境改善均有促进作用，PD-L1抑制剂和VEGF抑制剂在机制上的联合最终促成了IMbrave150研究的成功。IMbrave150研究仅是个开始，现在有大量的免疫联合治疗的方案在进行探索，新的组合方式、新的药物层出不穷。

在今年的ASCO大会中，诸如KN-046双特异性抗体（PD-L1与CTLA-4双抗）联合仑伐替尼、BMS-986205（IDO1抑制剂）联合纳武利尤单抗的初步研究结果相继登场^19,20。这些新的组合主要是基于免疫循环中各个步骤对应靶点的联合，期待这些新的药物能够惠及更多的肝癌患者。另外，免疫治疗方面，除了探讨免疫循环几个关键环节之外，针对免疫微环境的更多检测技术也值得进一步研究，尤其是单细胞测序技术的逐渐成熟，使临床研究者对肿瘤免疫微环境有了更深刻的认识，未来也必将指导临床免疫治疗的应用。除此之外，肠道微生态调节也是免疫治疗的一大研究热点。已有证据表明，肠道微生态对免疫微环境有重大影响，肠道微生态的改善可以改变患者对免疫治疗的反应，肠道微生态调节治疗联合免疫检查点抑制剂的相关研究也在探索中。除此之外，CAR-T疗法也在诸多HCC的靶点中进行了探索，但临床疗效远不如血液系统肿瘤，目前仍处于试验阶段。

综上所述，肝癌的系统治疗药物相比其他癌种，仍比较局限。对于未来的发展，一方面，应加速新药、新疗法的研发，丰富整个系统治疗的多样性，增加药物可及性。另一方面，需要对现有的系统治疗做进一步深耕和细化，进一步通过biomarker/微环境或其他临床特征的整合分析，筛选适合不同方案的患者，做到治疗方案的个体化、精准化制定、实施与管理。

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