菲凡血液云课堂 | 8月骨髓瘤文献精读工作坊（下）

多发性骨髓瘤（MM）是一种克隆性浆细胞异常增殖的恶性疾病，多发于老年人群。近年来，MM领域进展迅速，每月都会有大量学术成果产生。紧跟学术进展是临床医生的必修课，但血液科医生的日常工作忙碌，很难花大量时间将所有进展一一精读。

“菲凡血液云课堂——骨髓瘤文献精读工作坊”系列旨在通过对MM领域的优秀文献精读，了解MM精准诊治的前沿新知，探寻MM的优化诊疗策略，望为MM临床实践提供有价值的参考，改善MM患者的生存及预后。本期为您带来8月精选文章，整理适合移植和不适合移植的新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）治疗新进展的亮点内容，让我们一睹为快！

来那度胺、硼替佐米联合地塞米松（RVd）诱导治疗适合移植的新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）的系统综述和荟萃分析

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35771352/   （IF=4.070）

精读要点

1.研究背景：RVd联合方案已成为适合移植的NDMM患者诱导治疗的标准方案，本研究旨在对比RVd方案与其他传统方案的疗效。

2.研究方法：检索Medline、Embase、Cochrane Library数据库至2021年2月1日的现有文献，提取随机对照试验（RCT）和非RCT的单臂数据，用于评估每种三联疗法治疗适合移植的NDMM患者的缓解率和生存率。

3.研究结果：研究分析了2008年至2020年发表的71项研究的结果。

➤间接疗效比较显示，RVd方案诱导治疗后的总缓解率（ORR）（0.91，95%CI，0.86-0.95）高于伊沙佐米、环磷酰胺联合地塞米松（ICd）方案（0.68，95%CI，0.48-0.84），最佳ORR（0.98，95%CI，0.96-0.99）优于硼替佐米、多柔比星脂质体联合地塞米松（PAd）方案（0.91，95%CI，0.89-0.93）和卡非佐米、环磷酰胺联合地塞米松（KCd）方案（0.88，95%CI，0.83-0.91）。

➤硼替佐米、环磷酰胺联合地塞米松（VCd）方案（0.11，95%CI，0.08-0.15）和来那度胺、环磷酰胺联合地塞米松（RCd）方案（0.08，95%CI，0.07-0.10）诱导治疗后的≥完全缓解（CR）率在统计学上小于RVd方案（0.23，95%CI，0.17-0.29）。

➤自体造血干细胞移植（ASCT）后，RVd方案（0.50，95%CI，0.33-0.66）的≥CR率在统计学上大于VCd方案（0.21，95%CI，0.12-0.32）和伊沙佐米、来那度胺联合地塞米松（IRd）（0.12，95%CI，0.06-0.20）。

➤RVd方案（0.56，95% CI，0.51-0.61）诱导治疗后的≥非常好的部分缓解（VGPR）率高于ICd方案（0.14，95%CI，0.04-0.33），低于卡非佐米、来那度胺联合地塞米松（KRd）方案（0.75，95%CI，0.71-0.79）。RVd方案（0.80，95%CI，0.74-0.86）的最佳≥VGPR率高于KCd方案（0.59，95%CI，0.53-0.65），低于KRd方案（0.92，95%CI，0.86-0.96）。

➤KRd方案（0.58，95%CI，0.50-0.65）诱导治疗后的微小残留病（MRD）阴性率明显高于RVd方案（0.22，95%CI，0.08-0.41）。

➤RVd方案的1年总生存（OS）率和3年OS率均高于硼替佐米、沙利度胺联合地塞米松（VTd）方案，分别为0.97（95%CI，0.94-0.98） vs 0.71（95%CI，0.61-0.80）和0.90（95% CI，0.79-0.98） vs 0.70（95%CI，0.64-0.75）。

4.讨论：

➤VCd、RCd方案诱导治疗后的≥CR率以及ICd方案的ORR均低于RVd方案，临床医生在诱导治疗时应考虑使用RVd方案，以获得更高的≥CR率。

➤与VTd方案相比，以RVd方案作为诱导方案的患者在长期生存中获益更多。

➤KRd方案诱导治疗后的VGPR率和MRD阴性率高于RVd方案，KRd方案可能是适合移植的MM的一种有前景的诱导方案。

➤根据敏感性分析和发表偏倚评估，本研究的汇总结果是稳健的，为临床医生提供了强有力的证据，但是也有一些限制：

①超过一半（37/71，52.1%）的纳入研究仅以摘要形式报道，在方法学质量方面存在不明确的偏倚风险；

②由于收集的数据为单臂疗效，因此纳入的研究均为观察性研究。

➤RVd诱导和其他三联方案之间的比较是间接的，缺乏高质量的直接对比证据。

5.结论：RVd方案作为诱导治疗方案为适合移植的NDMM患者带来了良好的疾病缓解和生存获益，且与NCCN推荐的其他三联疗法的疗效相似，但与VCd、RCd方案相比，RVd方案的≥CR率更高；与VTd方案相比，RVd方案的OS率更高。

多发性骨髓瘤患者自体造血干细胞移植后使用来那度胺维持治疗的安全性和耐受性

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35790453/   （IF=1.416）

精读要点

1.研究背景：对于适合移植的NDMM患者，ASCT后使用来那度胺维持治疗是标准的治疗方案，但是来那度胺维持治疗的给药方法因医生而异，目前的文献缺乏间歇给药与连续给药的比较。这项回顾性研究比较了来那度胺连续与间歇性给药的安全性、耐受性和疗效。

2.研究方法：该单中心、回顾性研究纳入了2018年1月至2021年6月在南卡罗来纳医科大学接受ASCT后使用来那度胺维持治疗的72例NDMM患者。

➤患者入组后接受来那度胺每28天周期中的21天给药（间歇性）或10mg/天（连续）给药，或者患者从连续给药方案转换为间歇性给药方案。如果患者接受多种药物维持治疗、在维持治疗期间增加来那度胺剂量或失访，则将其排除。

➤研究的主要终点是确定剂量调整的发生率，定义为任何剂量减少、治疗延迟或治疗中止；次要终点是确定各组之间治疗相关不良事件（TRAE）（血液学和非血液学）的发生率。

3.研究结果：

➤共纳入72例患者，连续给药组58例，间歇给药组14例。24例患者因TRAE调整剂量后从连续给药组转换为间歇给药组。三组中的绝大多数患者在ASCT前接受了来那度胺作为诱导方案的一部分。所有患者均接受静脉血栓栓塞（VTE）预防治疗。

➤连续给药组中超过一半（54%）的患者需要调整剂量，而间歇给药组30%（p=0.076）的患者需要调整剂量。连续和间歇给药组中最常见的剂量调整类型分别为剂量减少（47%）和治疗中断（21%）。

➤与间歇性给药相比，接受连续给药的患者的TRAE发生率似乎更高，最常见的TRAE为中性粒细胞减少症、疲乏和皮疹。在连续治疗组的58例患者中，共有24例患者（41%）因TRAE转为间歇性给药方案。在这些患者中，仅8%的患者因血小板减少需要进一步调整剂量。无患者发生VTE或继发性恶性肿瘤。

➤与连续给药相比，接受间歇性来那度胺治疗的患者似乎具有更好的耐受性，尤其是从连续给药转换为间歇性给药方案的患者。

➤从连续给药方案转换为间歇性给药方案的患者中，不到10%的患者需要进一步调整剂量，突出了该策略在临床实践中的价值。

4.结论：

➤连续给药组中来那度胺剂量调整的发生率较高表明，大多数患者无法耐受来那度胺10mg每日一次给药方案。

➤维持治疗更易耐受的选择可能是间歇给药方案，该组的有利安全性结局反映了这一点。

➤需要进行更大规模前瞻性试验，以确定间歇性给药在耐受性、安全性和疗效方面是否优于连续给药。

多发性骨髓瘤随机试验的网络荟萃分析：不适合移植患者一线治疗方案的有效性和安全性

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35794705/   （IF=4.850）

精读要点

1.研究背景：

➤目前，欧洲的新诊断的不适合移植的MM（NEMM）患者的一线治疗包括达雷妥尤单抗、硼替佐米、美法仑联合泼尼松（DrVMP）方案和达雷妥尤单抗、来那度胺联合地塞米松（DrRD）方案，而美国的首选方案是无美法仑的治疗方案如VRD或DrRD方案。

➤然而，目前仍然缺乏获批方案之间的直接比较，为了克服这些局限性，研究者采用了基于网络荟萃分析（NMA）的方法（最近引入的贝叶斯统计方法，允许结合直接和间接证据，根据疗效和安全性对不同治疗方案进行排序），以确定在这种情况下最有效和最安全的可能性最高的治疗方案。

2.研究方法：为了比较这些方案的疗效和安全性，研究者对27项II/III期随机试验进行了网络荟萃分析，共包括12,935例患者和23种不同的治疗方案，提取并整合了4个疗效指标和1个安全性指标。

3.研究结果：

➤研究通过贝叶斯网状Meta分析（NMA）将各方案与其他所有方案进行比较，并使用MP方案作为对照，比较无进展生存期（PFS）和安全性（图1）。

图1 （A）所有治疗组的网络荟萃分析；（B）PFS和安全性比较

➤DrRD、DrVMP和VRD等方案在PFS方面的表现显著优于所有其他分析方案。

➤在安全性方面，美法仑和来那度胺联合方案的不良反应相对最大，而其他治疗方案之间无显著差异。

➤DrRd成为最佳治疗方案的概率为58.6%，其次为DrVMP（25.3%）和VRD（9.7%）。

➤根据平均累积排名曲线下面积（SUCRA）值，DrVMP方案达到最高评分（平均SUCRA：83.8），其次为DrRD（80.08）（除安全性外，在每个领域均优于DrVMP）、VRD（79.94）和IRD（78.94）。应注意的是，排名前2位的方案是基于达雷妥尤单抗的三联方案，而排名前5位的方案中，有3位是基于Rd骨架的方案。

➤为了克服使用简单而非加权的SUCRA“平均值”的局限性，研究者采用了一种被称为“主成分分析”的降维方法，将23种治疗方案分为三个不同的组。

（1）DrRD、DrVMP、VRD、IRD、VMPT和RD可作为一线治疗的首选方案（该组最重要的决定因素是疗效）。值得注意的是，DrRD可能与其他方案不同，其在疗效终点中获得了更好的结果，而DrVMP和VRD方案的在疗效终点中的结果非常接近。

（2）当第一组的方案无法使用时，VMP、VTD、VD、RD18、MPRR、MPT、VMPS、ClRD、PRD、KMP等10种方案可考虑作为潜在的替代方案。

（3）MPR、MPTT、MP、CPR、TD、RD9、CTD等7种方案在前线获益概率相对最低。

➤研究者检索了每项研究中的MRD阴性率。结果显示，DrRD和DrVMP报告的MRD阴性率相似，这一结果进一步支持了上述的NMA结论。

➤研究结果显示，含达雷妥尤单抗在内的治疗方案在各个疗效终点中均表现更优，具有可接受的安全性，根据“平均”SUCRA评分对治疗方案进行排序，进一步强调了这一结果。

4.研究亮点：

➤该研究可计算所有方案中评价为最佳或最差以及可能的“位置”的概率。

➤该研究采用了一种被称为“主成分分析”的降维方法，将所有23种被评估的方案分布在一个平面上。每个点之间的距离取决于SUCRA分数的“轮廓”的差异。这种方法能够客观地将所有被评估的治疗方案分为三个不同的组。

总结

对于适合移植的NDMM患者来说，RVd方案作为诱导治疗方案能够带来良好的疾病缓解和生存获益，且与VCd、RCd方案相比，RVd方案的≥CR率更高；与VTd方案相比，RVd方案的OS率更高。目前ASCT后使用来那度胺维持治疗是标准的治疗方案，通过比较来那度胺连续与间歇性给药的安全性、耐受性和疗效，研究者发现来那度胺间歇给药可能是更佳的维持治疗方案。

对于不适合移植的NDMM患者来说，NMA结果显示DrRd成为最佳治疗方案的概率为58.6%，DrRD、DrVMP、RVd等方案在PFS方面的表现显著优于其他方案，且安全性良好，与其他方案之间无显著差异。研究结果支持DrRD、DrVMP、RVd等方案作为不适合移植NDMM患者的一线治疗方案。

MAT-CN-2219125