一路生花：中外对话-创新药物研发之路为转化医学带来的思考

提升疗效是永恒的追求，新药研发、创新突破的脚步从未停下。纵观全球，在新药研发过程中，由于基础科学转化到治疗人类疾病中的不确定性，新药研发面临着巨大的挑战。而转化医学是将基础研究的成果转化成为实际患者提供真正治疗的手段，是“从实验室到临床”的一个连续、双向、开放的研究过程。转化医学的介入为扭转新药研发低产出率这一不利局面提供了思路，同时也加速了包括抗CD20单抗在内的新药研发速度。

2022年8月26日，上海交通大学医学院附属瑞金医院赵维莅教授和罗氏苏黎世早期研究中心Pablo Umaña教授就创新药物研发之路为转化医学带来的思考展开讨论。

赵维莅 教授：近年来，随着现代医学的发展、分子机制研究的深入、现代生物医药技术的成熟，全球新型药物研发硕果累累，为临床提供了有力武器，为患者带来了新的希望。然而在新药研发中，传统的“基础研究-药物开发-医学实践”三者分离的局面浪费了大量资源，导致医疗费用成倍上涨，但医学的根本问题并未有效解决。因此，以患者需求为导向，开展医学科学实践的“转化医学”应运而生。

转化医学作为基础研究和临床诊疗之间的桥梁，为新药研发的每一步决策提供数据支持，它帮助研究人员确定合适的靶点，并持续技术突破。从基础研究、临床前研究、临床研究到临床应用，转化科学的不同领域均有重要技术手段的突破，促进了创新药物研发效率的提高。目前大分子药物和小分子靶向创新药物不断推陈出新，淋巴瘤领域新药层出不穷，但是仍有许多未被满足的治疗需求，需要我们以“治愈”为目标不断努力。

药物创新推动着临床治疗的进步。CD20经大量研究证实是治疗淋巴瘤的重要靶点，抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗的问世，开创了淋巴瘤的免疫治疗新时代，但仍然存在未被满足的临床需求，例如滤泡性淋巴瘤（FL）就是目前难以治愈的常见淋巴瘤亚型之一，易反复复发，尤其早期复发患者长期生存差，延长无进展生存期（PFS），提高患者生存质量，减少早期复发是临床中亟需解决的问题。基于此，在研究人员经过20多年的探索后，同为抗CD20单抗的奥妥珠单抗问世，并且已在临床展现出较好的疗效和安全性。目前奥妥珠单抗联合多种药物，包括BTK抑制剂，免疫调节剂等相关临床研究还正在进行中，奥妥珠单抗或可成为淋巴瘤治疗中新的基石药物。

Pablo Umaña教授：我同意您的看法，作为奥妥珠单抗早期研发的负责人，为了满足临床未尽之需，奥妥珠单抗在前两代抗CD20单抗基础上又做了进一步升级。

奥妥珠单抗是全球首个人源化糖基化修饰的II型抗CD20单抗，与I型抗CD20单抗相比，II型抗体具有经修饰的肘形铰链，且Fc区进行了糖基工程化，所以具有更高的抗体稳定性，更强的抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和细胞直接死亡（DCD）作用。

MoA 1：II型抗CD20抗体奥妥珠单抗具有经修饰的肘形铰链，通过关键区域的氨基酸替换（Leu→Val），可降低细胞毒性诱导作用（抗原结合的KD保持不变），有效诱导DCD作用。

同时，奥妥珠单抗与CD20结合后，引起诱导细胞级联反应的激活肌动蛋白聚合，激活胞内杀伤信号通路，诱导显著的细胞同型黏附，由此引发溶酶体破坏和释放的组织蛋白酶进入胞浆，导致细胞非凋亡性死亡。该过程不依赖于经典的凋亡通路，具有摆脱肿瘤细胞抗凋亡的潜力（图1）。因此，奥妥珠单抗具备更强的DCD作用（图2）。

图1 奥妥珠单抗诱导细胞死亡方式：DCD

图2直接抗肿瘤细胞活性对比

MOA 2：奥妥珠单抗Fc区域经糖基工程化修饰，去除岩藻糖残基，促进与免疫效应细胞的亲和与活化，提高免疫细胞介导的抗肿瘤细胞活性。

由于其Fc端的修饰，奥妥珠单抗可补偿其抑制性KIR/HLA相互作用，招募额外的NK细胞发挥ADCC作用，并且靶细胞的耗竭并不受KIR/HLA相互作用的负面影响。同时，去岩藻糖化的基团对FcγRIIIa和FcγRIIIb的亲和性增加，可更有效的与表达FcγRIII的效应细胞相互作用，增加招募能力和活性，最终显著提高奥妥珠单抗ADCC和抗体依赖性细胞吞噬（ADCP）作用（图3）。

图3免疫细胞介导的抗肿瘤活性

MoA 1 + MoA 2=高效B细胞清除力，奥妥珠单抗VS利妥昔单抗有更强抗肿瘤活性。

（1）临床前研究显示，奥妥珠单抗在人肿瘤细胞体外试验中对于不同突变的抗肿瘤活性显著高于利妥昔单抗（图4）。

图4 B细胞清除活性

（2）在经利妥昔单抗处理过的DLBCL细胞株中，奥妥珠单抗仍有更强抗肿瘤活性。（图5）。

图5 奥妥珠单抗在经利妥昔单抗处理后的DLBCL细胞株中的免疫应答

赵维莅 教授：感谢Pablo Umaña教授的精彩分享，目前基于奥妥珠单抗结构和机制的创新，研究者已经把研究成果带到病床边，并且奥妥珠单抗的疗效在GALLIUM研究中得到证明。转化医学即将基础研究与解决患者实际问题结合起来，其基本特征是多学科交叉合作，针对临床提出的问题，深入开展基础研究，使研究成果得到快速应用，实现从“实验室到床边”的转化。

GALLIUM研究是一项全球、多中心、开放标签、随机对照的III期临床研究，比较了奥妥珠单抗联合化疗（G-chemo）方案和传统的利妥昔单抗联合化疗（R-chemo）方案在初治FL患者中的疗效。中位随访5年时，G-chemo组5年PFS率显著优于R-chemo组（5年PFS率70.5% vs 63.2%；HR=0.76；P=0.0043）。G-chemo组比R-chemo组24个月内出现疾病进展（POD24）事件风险降低了47.6%。当中位随访时间延长至8年时，G-chemo组PFS仍有显著改善，疾病进展、复发或死亡的相对风险降低23%（7年PFS率63.4% vs 55.7%；HR=0.77；P=0.0055），并且显著改善了患者的至下次抗淋巴瘤治疗的时间（TTNLT），患者接受新的抗淋巴瘤治疗的相对风险降低29%（HR=0.71；P=0.001）。总体安全性与既往分析一致，没有观察到新的安全性问题。奥妥珠单抗已成为FL一线治疗新标准。

总之，在数据驱动下，奥妥珠单抗实现机制向临床突破的成功匹配，这也是转化医学成功的关键要素。转化医学强调搭建一个跨学科、跨领域的平台，使政府卫生管理部门、基础医学、临床医学、工业界、医药卫生产业链全部有机地结合在一起，实现协同创新与整体发展。在精准医疗、数字技术和人工智能时代，转化精准医学是未来发展方向之一。

我院血液科是国家重点学科，从2008年至今，参加了大量临床试验，其中包括国际多中心临床试验、国内CFDA批准的临床试验等。各类临床试验严格有序的完成，为我们积累了大量从新药研究到临床应用的转化经验，为血液科转化医学病房的运作打下了坚实的基础。2017年，在院方和陈竺院士、陈赛娟院士的支持推动下，经过半年的筹备，全国首个血液科转化医学病房在我院启用，首批开放18张床位，主要收治血液系统恶性肿瘤，开启了基础医学与临床医学整合的新模式，为开发新药品、研究新的治疗方法开辟了一条新途径。

大力发展转化医学已经成为是健康科学发展的必然要求。近年来出台的一系列政策都表明了我们党和政府对转化医学发展的重视，全国的一些高校、医院、科研单位都成立了转化医学研究中心，甚至是企业也加强了在转化医学方面的投入，说明转化医学在我国的发展是十分迅速的。

转化医学的迅速发展，填补了基础医学理论与临床实践之间的鸿沟，有助于实现民族乃至全球的医药创新，最终造福患者。

赵维莅 教授

赵维莅，主任医师，教授，博士生导师

国家杰出青年科学基金获得者

教育部长江学者特聘教授

科技部万人计划领军人才

百千万人才工程国家级人选

上海交通大学医学院附属瑞金医院副院长

上海血液学研究所常务副所长

上海交通大学医学院附属瑞金医院血液内科常务副主任

中华医学会血液学分会副主任委员，淋巴细胞疾病学组组长

中国病理生理学会理事

中国实验血液学会秘书长、常委

中国临床肿瘤协会抗淋巴瘤联盟副主席

致力于淋巴细胞恶性疾病的临床和基础研究，以通讯/第一作者在《CANCER CELL》、《NATURE GENETICS》、《BLOOD》、《MOLECULAR CANCER》、《SIGNAL TRANSDUCT TARGET THER》、《J HEMATOL ONCOL》、《LANCET HAEMATOL》、《CLIN CANCER RES》等国际权威杂志发表文章100余篇，总影响因子超过940分。相关成果获国家科技进步二等奖，教育部自然科学一等奖、科技进步一等奖和华夏医学科技奖一等奖（第一完成人）、中国青年女科学奖和上海市自然科学牡丹奖。获国家发明专利6项，主持国家863 重大项目、国家自然科学基金和省部级重点项目多项

Pablo Umaña  Ph.D.

Head Cancer Immunotherapy Discovery, Roche Innovation Center Zurich, pRED

Lead research at the Roche Innovation Center Zurich as part of the Pharma Research and Early Development (pRED) organization within Roche.

led the team that discovered and initially developed GAZYVA, a novel Type II CD20 antibody for the treatment of B-cell malignancies, currently approved for the treatment of 1L CLL and fNHL.

led the research for the generation and initial development of Roche-pRED’s tumor-targeted-T-cell bispecific, -immunocytokine and -immunomodulator platforms and drug candidates in the field of cancer immunotherapy, including pRED’s T cell bispecific antibody glofitatmab, currently in PhIII clinical trials for aggressive lymphoma.