北大人民医院「学习班」开讲！刘蔚教授分享“随访12年的多发性内分泌肿瘤1型病例”

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2022年8月27~28日，由北京大学人民医院内分泌科与中国糖尿病杂志社联合举办的“2022年第二届内分泌与代谢疾病防治研究进展前沿学习班”正式开讲。多发性内分泌肿瘤1型（MEN1）是一种罕见的常染色体显性遗传病，早期明确诊断对于改善疾病结局至关重要。此次会议中，北京大学人民医院内分泌科刘蔚副主任医师带来了一个随访12年的MEN1病例。

专家介绍

刘蔚

北京大学人民医院内分泌科副主任医师，副教授，硕士研究生导师。主持国家自然科学基金一项，参加多项国家973和863课题等。

患者就诊当时年龄31岁，男性，主因“间断腹痛伴尿中排出结石1年余”于2010-12-01收住北京大学人民医院泌尿外科。1年前出现间断右下腹疼痛，为阵发性绞痛，偶有从小便排出黄豆大小褐色结石，并伴有恶心、烧心、反酸、食欲减退、性功能降低，间断出现腹泻，水样便，于社区医院“输液”治疗后好转。1个月前完善立位腹平片提示双肾多发鹿角样结石，为进一步诊治收住北京大学人民医院泌尿外科。

图1.患者立位腹平片可见到双肾多发鹿角样结石

同时化验检查显示：ALP 204U/L ↑ ，Urea 9.34mmol/L ↑ ，CRE 108umol/L ↑ ，GLU 6.31mmol/L ↑，血钙 2.84mmol/L↑，24h尿钙13.2mmol/day↑，PTH 113.0pg/ml ↑。考虑甲状旁腺功能亢进症，转入内分泌科。

转入后完善甲状腺彩超提示：双侧甲状腺大小形态可，峡部不厚，实质回声均匀，内未见明确限局性异常回声，彩色血流信号未见明显异常。左侧甲状腺中极背侧低回声结节，大小约1.3×0.8×0.6cm，边界清，形态规则，内回声不均，周边可见少量血流信号。右叶甲状腺中极背侧低回声结节，大小约0.6×0.5×0.4cm，边界清，形态规则，周边见彩色血流信号。甲状旁腺断层显像：左叶甲状腺下极异常MIBI摄取灶，考虑为甲状旁腺腺瘤或增生。考虑原发性甲旁亢诊断明确。

转入后第3日，因院外餐馆就餐出现腹泻，稀水样便，5-6次/日，总量1000ml左右，无肌紧张和反跳痛，无腹痛，体温正常，反复查大便常规正常，其中2次提示WBC 2/HP，大便和呕吐物潜血阴性，血白细胞计数和中性粒细胞比例升高，予补液、黄连素、左氧氟沙星治疗无明显好转。

第4日开始出现恶心、呕吐，10-12次/天，总量约2000-3000ml，为淡黄色胃内容物，伴血压下降至90/60mmHg和窦性心动过速，多次化验血钙和血肌酐升高，充分补液后下降，予胃复安对症、西咪替丁/法莫替丁抑酸、补液等治疗无明显好转，当日改用奥美拉唑静点治疗，积极补液，恶心、呕吐、腹泻明显好转。

第5日停用奥美拉唑，继续应用西咪替丁，患者再次出现恶心、呕吐，呕吐量大，每日3000ml，偶有下腹隐痛，右下腹轻压痛，伴有血压下降，便培养未见细菌生长，未找到结核菌，改用奥美拉唑静点后上述症状再次缓解，维持口服奥美拉唑治疗，并予降钙素皮下注射。未再出现呕吐腹泻，恢复正常饮食。

进一步检查，腹部超声提示双肾大小形态可，左肾两个无回声，大小分别约1.1cm、0.9cm，右肾两个无回声区，大小分别约1.1cm、0.7cm，余实质回声增强。左肾上腺低回声结构，范围约3.8×3.7cm，边界清，形态欠规则，内有液化，未见彩色血流信号。

完善肾上腺相关激素采血提示为无功能腺瘤。

图2.胃镜可见反流性食道炎D级

胃镜提示反流性食管炎，多发性溃疡，胃泌素176.9pg/ml。

泌乳素 >200.00 pg/ml，生长激素 8.7ng/ml，IGF-1 922ng/ml。OGTT-生长激素抑制试验提示不被抑制。

图3.垂体MRI可见垂体增大饱满

图4.胰头、胰体可见占位

至此，原发性甲旁亢，垂体增生（分泌泌乳素+生长激素），胃泌素瘤，呈经典的3P表现（Parathyroid，Pituitary，Pancreas）MEN1临床诊断明确，进一步完善遗传学检查。

图5.MEN1基因测序结果，无义突变导致翻译终止

行甲状旁腺手术，术中探查到3个甲状旁腺，其中2个增生肿大（左甲状腺上极背侧、右甲状腺下极背侧），完整切除，保留形态正常甲状旁腺1枚。2个月后行经皮肾镜取石术及肾上腺占位切除术。术后血钙、PTH恢复正常，但PRL、胃泌素、GH仍升高。加用PPI、溴隐亭口服，经济原因未用奥曲肽类药物。

半年随访时，患者诉其父亲近期诊断肺癌，1个月内去世，曾查“血钙高”祖父年轻时去世，生前经常饥饿，多食。

图6. 家系图，箭头所指为本患者，先证者

随访至第7年时患者恶心、呕吐明显，影像学显示胃泌素瘤进展，核医学检查提示胃壁弥漫性增厚，伴生长抑素高表达，符合神经内分泌肿瘤。胰体尾部生长抑素高表达结节，符合神经内分泌肿瘤（转移？复发？）肝脏多发转移，伴生长抑素受体高表达。肝门区、胰腺后方、胃左动脉旁腹膜后淋巴结多发转移，伴生长抑素受体高表达。加用长效奥曲肽每月注射一次，后2年复查恢复可，病情无进展，可正常生活。

3年前因故暂停治疗约半年，胃泌素瘤再次进展，病灶数量、大小增多，嘱务必规律用药，近期维持定期规律注射善龙治疗以及口服溴隐亭及PPI，可正常生活。

随访12年的过程提示我们，早期诊断及干预具有重要的意义，在高血钙早期发现，避免肾脏损害，对预后具有积极的意义。目前药物治疗、手术治疗可以很好的控制甲状旁腺、垂体病灶，而胰腺的神经内分泌肿瘤往往是致命性的，早期发现及合适、恰当的处理具有积极的临床意义。