邓琦教授：细胞免疫治疗与靶向药物治疗已成为复发/难治淋巴瘤治疗的“中流砥柱”

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淋巴瘤是一种起源于淋巴结和淋巴组织的恶性肿瘤，是我国常见的十大恶性肿瘤之一。淋巴瘤的病因与发病机制尚未完全明确，且发病率呈逐年上升趋势。随着新药时代的来临，淋巴瘤患者的疗效已经得到了很大的提升，然而仍有部分患者在治疗后出现复发或难治。这部分患者的疗效仍有待提升。天津市第一中心医院邓琦教授在血液病领域深耕多年，医脉通特别邀请邓琦教授接受采访，结合临床经验分享复发/难治淋巴瘤患者的治疗现状。

医脉通：随着医疗水平的不断进步，淋巴瘤患者的整体疗效也有了很大的提升。然而仍有部分患者在治疗后出现复发或难治，这部分患者尚存在未被满足的治疗需求。能否请您简单谈谈复发/难治淋巴瘤的诊疗现状？

邓琦 教授：我国淋巴瘤发病率呈上升趋势，其主要原因在于诊断水平的提高和体检等健康理念的普及。近年来，我国淋巴瘤治疗领域进展迅速，涌现出很多新药。在靶向药物时代，靶向药物的应用已不仅仅局限于与化疗方案联合。老年患者也可采用chemo-free治疗方案，在无需化疗的情况下仅通过靶向药物治疗达到病情缓解。然而，无论疗效如何提高，仍有部分患者最终发展为复发/难治。以中国人群中最常见的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）为例，随着诊疗手段的进步，复发/难治DLBCL患者所占比例有所下降，但仍有部分患者发展为复发/难治。从NCCN指南以及中国专家共识来看，大部分复发/难治DLBCL患者最终会进行临床试验，接受新的靶向药物或其他新药联合方案治疗。

医脉通：自CAR-T细胞治疗问世以来，已有不少血液系统恶性肿瘤患者获益。能否请您简单谈谈CAR-T细胞治疗在淋巴瘤患者中的发展现状？

邓琦 教授：大家熟知的“120万一针天价药”就是指CAR-T细胞治疗。与其他针对于复发/难治B细胞淋巴瘤的治疗方案相比，CAR-T细胞治疗起效快、疗效好且疗效持久。不同于其他治疗药物，CAR-T细胞治疗是一种“活的”药物。所谓“活的”药物，是指CAR-T细胞治疗实际上是利用患者自己的T细胞进行治疗，通过给患者T细胞装载上针对肿瘤细胞靶点的序列，达到杀伤肿瘤细胞的目的。大部分复发/难治DLBCL患者在CAR-T细胞治疗后获得完全缓解且6个月内没有进展，但仍有部分患者会出现远期复发。

我国目前上市的两款CAR-T细胞治疗（阿基仑赛和瑞基奥仑赛）的适应症均为复发/难治大B细胞淋巴瘤（阿基仑赛：DLBCL非特指型[NOS]、原发纵隔大B细胞淋巴瘤[PMBCL]、高级别B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤[FL]转化的DLBCL；瑞基奥仑赛：DLBCL[NOS]、PMBCL、高级别B细胞淋巴瘤伴MYC和BCL-2和/或BCL-6重排、FL转化的DLBCL和3b级FL）。

除了CAR-T细胞治疗单药应用外，国内已有医院采用CAR-T细胞治疗联合自体造血干细胞移植治疗部分预后极差的复发/难治B细胞淋巴瘤患者（如TP53突变患者），并取得了不错疗效。总体来说，在新药时代，复发/难治淋巴瘤患者的疗效以及生存率均得到了显著改善。

医脉通：在淋巴瘤细胞免疫治疗领域，除了CD19 CAR-T细胞外，还有哪些值得关注的新靶点和新疗法？

邓琦 教授：CAR-T细胞治疗最早成功应用于急性淋巴细胞白血病（ALL）患者，截至2022年5月，首例接受CAR-T细胞治疗并获得长期生存的患者已无病生存10年。除ALL外，CAR-T细胞治疗在淋巴瘤领域的发展也不容小觑。CD19在B细胞淋巴瘤中表达最高，是目前B细胞淋巴瘤领域中发展最为成熟的CAR-T细胞治疗靶点，在成人和儿童患者中均有较好的疗效。此外，CD22靶点是CAR-T细胞治疗中研究相对成熟的靶点。CD22在B细胞淋巴瘤中的表达不如CD19稳定，在部分初治患者中的表达略低于CD19。

除B细胞淋巴瘤外，CAR-T细胞治疗在T细胞淋巴瘤中也有研究，但起步较晚且发展缓慢。这是因为T细胞淋巴瘤的CAR-T细胞治疗面临许多挑战，例如T细胞间的“自相残杀”、T细胞再生障碍以及恶性T细胞的产物污染等，都是T细胞淋巴瘤CAR-T细胞治疗中面临的难关。CD7和CD5是T细胞淋巴瘤领域研究较多的靶点。有关于T细胞淋巴瘤CAR-T细胞治疗的研究，我国也走在世界前列。除CAR-T细胞治疗外，目前还有很多研究在尝试新的细胞免疫治疗方法，例如TCR-T和溶瘤病毒。与CAR-T相比TCR-T特异性较差，但当患者为T细胞淋巴瘤患者时，采用TCR-T细胞疗法可起到一定的抗肿瘤作用。而溶瘤病毒则可通过诱导趋化因子的表达，激发抗肿瘤免疫反应从而实现抗肿瘤作用。

医脉通：在淋巴瘤治疗中，除了CAR-T细胞治疗外，还有哪些治疗药物值得我们关注和期待？

邓琦 教授：除CAR-T细胞治疗外，靶向药物治疗也是淋巴瘤治疗领域中十分值得关注的治疗方法，例如国内已上市的靶向CD3/CD19的双特异性抗体、靶向CD22的抗体药物偶联物（ADC）等。CD3/CD19双特异性抗体不仅能识别肿瘤细胞上的CD19抗原，还可通过CD3激活T细胞免疫，提高抗肿瘤疗效，但同时也会给患者带来与CAR-T细胞治疗类似的毒副作用。因此，临床中双特异性抗体治疗后出现的细胞因子释放综合征（CRS）等毒副作用的临床管理，常参考CAR-T细胞治疗。此外，CD22 ADC可用于CAR-T细胞治疗无效的患者。虽然目前这两类药物在国内获批的适应症为ALL（CD3/CD19：CD19阳性的前体B细胞ALL；CD22：前体B细胞ALL），但国际上相关的研究数据以及循证医学证据表明，此两类药物也可用于淋巴瘤治疗。我们中心在CAR-T细胞治疗失败后疾病再进展的淋巴瘤患者中应用过CD22 ADC药物，目前尚未到疗效评估时间，但临床症状有所好转。

除已上市的CD3/CD19双特异性抗体和CD22 ADC外，还有不少靶向药物在我国处于临床试验阶段。如靶向CD3/CD20的双特异性抗体（Mosunetuzumab）和靶向CD79b的ADC药物（Polatuzumab Vedotin，Pola）。Mosunetuzumab在拥有CD20单克隆抗体功能的基础上还可通过CD3激活T细胞免疫，可提高患者的长期疗效。Pola在淋巴瘤临床试验中也表现不俗，Pola单药应用即可提高部分复发/难治淋巴瘤患者疗效。不仅如此，Pola还可与其他药物（苯达莫司汀、利妥昔单抗及BTK抑制剂等）联合应用进一步提高复发/难治淋巴瘤患者疗效。目前尚有很多新药在研究当中，期待未来这些新药能在国内开展临床试验并成功上市，惠及更多复发/难治淋巴瘤患者。

邓琦 教授

天津市第一中心医院  血液科

主任医师   硕士研究生导师

天津医师协会天津分会 常委

天津市医疗健康学会血液学专委会 常委

天津市医疗健康学会精准检测专业委员会 常委

天津医学会血液学分会 委员

中国抗癌协会血液肿瘤专委会 委员

中国免疫生物技术学会 委员

中国抗癌协会天津分会 委员

中国医药教育协会感染疾病专业委员会 委员

从事血液学临床工作二十余年，特别在生物免疫治疗方面的研究比较深入，将CAR-T 细胞、TCR-T细胞治疗技术成熟应用于恶性血液病的临床工作；同时开展相关基础实验和研发工作，主持、参与了十余项生物免疫治疗方面科研课题工作。注册多项细胞免疫治疗临床试验，以通讯作者发表SCI三十余篇