Elotuzumab联合泊马度胺和地塞米松治疗复发/难治性多发性骨髓瘤：来自ELOQUENT-3 II期试验的最终总生存分析结果

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在过去的10-15年里，多发性骨髓瘤（MM）的治疗取得了显著进展，但5年相对生存率仅为55.6%。MM大多无法治愈，并可能出现多次复发。对于接受过多线治疗及对免疫调节剂和蛋白酶体抑制剂（PI）无效的复发/难治性MM（RRMM）患者来说，延长生存期非常具有挑战性。由于大多数患者最终会复发或对来那度胺和PI难治，因此需要额外的治疗。单克隆抗体联合治疗为RRMM患者提供了一种治疗选择。

Elotuzumab是一种靶向SLAMF7的全人源化单克隆抗体，其联合治疗方案改善了RRMM患者的预后。在ELOQUENT-2 III期试验中，与来那度胺/地塞米松（Rd）相比，elotuzumab联合来那度胺/地塞米松（ERd）能显著改善既往接受过1-3线治疗RRMM患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）（风险比[HR]=0.82，P=0.0408）。

小鼠临床前研究表明，elotuzumab联合泊马度胺和地塞米松（EPd）具有协同抗瘤作用，并假设在RRMM患者中也会观察到类似的效果。ELOQUENT-3是一项II期试验，在既往使用过来那度胺和PI治疗的RRMM患者中，比较了EPd与泊马度胺/地塞米松（Pd）的疗效和安全性。初步PFS分析表明，与Pd相比，EPd显著改善了患者的PFS（HR=0.54[95%CI，0.34-0.86]，P=0.008）。初步OS分析显示（最短随访9.1个月），与Pd相比，EPd有改善OS的趋势，但数据尚不成熟。此外，EPd组3/4级不良事件（AE）、严重的AE（SAE）和导致停药的AE生率低较低。近期，研究者报告了ELOQUENT-3 II期试验的最终OS分析结果（至少随访45个月）。

研究方法

ELOQUENT-3是一项多中心、随机、对照、开放标签的II期试验。纳入标准：（1）年龄≥18岁；（2）ECOG体能状态评分0-2分；（3）既往接受过≥2线治疗方案。对来那度胺和PI难治或复发/难治性患者被随机（1:1）分配接受EPd或Pd治疗。治疗以28天为周期进行，直至疾病进展、出现不可耐受的毒性或患者选择停止治疗。EPd组患者在第1和第2周期的第1、8、15和22天每天一次静脉内接受10mg/kg的elotuzumab，然后在后续每个周期的第1天接受一次20mg/kg的elotuzumab。两个治疗组的患者在每个周期的第1-21天每天口服一次泊马度胺4mg，每周口服一次口服地塞米松40mg（>75岁患者20mg），EPd组患者同时接受口服（28mg[>75岁患者8mg]）和静脉注射（8mg）地塞米松（不与elotuzumab同天给药）。

研究的主要终点为研究者评估的PFS，次要终点为客观缓解率（ORR）和OS。

研究结果

临床特征

本研究共纳入117例RRMM患者，EPd组60例，Pd组57例。EPd组60例患者均接受了治疗，Pd组55例患者接受了治疗（图1）。两组患者的基线人口统计和疾病特征相似（表1）。EPd组患者的中位年龄为68.5岁，Pd组为66.0岁。两组患者既往接受治疗的中位数为3线。EPd组68.3%的患者和Pd组71.9%的患者对来那度胺和一种PI难治。EPd组接受来那度胺作为末线治疗的患者较多，Pd组高危疾病比例略高，肾功能略差。

图1

表1

EPd组58例（96.7%）患者和Pd组54例（98.2%）患者停止治疗。两组患者最常见的停药原因均为疾病进展，EPd组和Pd组分别有42例（70.0%）和39例（70.9%）患者发生疾病进展。EPd组中位治疗周期为9.0（1-53），Pd组中位治疗周期为5.0（1-50）。

生存分析

截至数据截止（2021年1月11日），经过至少45个月随访后，78例患者死亡（EPd组37例，Pd组41例）。两组患者最常见的死亡原因均为疾病进展（EPd组41.7%，Pd组49.1%）。Pd组患者的中位OS为17.4个月（95%CI，13.8-27.7），EPd组患者的中位OS为29.8个月（95%CI，22.9-45.7；HR=0.59[95%CI，0.37-0.93]，P=0.0217；图2）。与Pd组相比，EPd组患者的死亡风险降低了41%。EPd组患者的1年、2年和3年OS率均高于Pd组（79% vs 68%，63% vs 44%，39% vs 29%）。

图2

在大多数亚组中，EPd组观察到的OS获益一致（图3）。在年龄≥75岁的患者（中位OS：34.4个月 vs 14.7个月；HR=0.36[95%CI，0.13-1.01]）、来那度胺和一种PI均难治性的患者（中位OS：28.3个月 vs 17.4个月；HR=0.74[95%CI，0.44-1.25]）、既往接受过≥4线治疗的患者（中位OS：29.8个月 vs 16.0个月；HR=0.42[95%CI，0.20-0.89]）以及来那度胺作为最近一线治疗的患者（中位OS：32.0个月 vs 20.8个月；HR=0.55[95%CI，0.29-1.04]）中，与Pd组相比，均观察到EPd组的OS有改善趋势。

图3

安全性

最常见的各级AE为贫血（EPd，28.3%；Pd，38.2%）和中性粒细胞减少（EPd，26.7%；Pd，30.9%）（表2）。最常见的3/4级AE为中性粒细胞减少（EPd，15.0%；Pd，27.3%）和贫血（EPd，11.7%；Pd，21.8%）。EPd组70.0%的患者和Pd组60.0%的患者发生了各级别严重AE（SAE）。最常见的SAE为呼吸道感染（EPd，8.3%；Pd，5.5%）和肺炎（EPd，6.7%；Pd，9.1%）。

表2

研究结论

与Pd治疗方案相比，EPd方案可显著降低先前接受来那度胺和一种PI治疗RRMM患者的死亡风险，且中位OS增加1年。ELOQUENT-3试验是首个包含单克隆抗体和Pd的三联方案随机研究，结果显示该方案显著改善了RRMM患者的PFS和OS。

参考文献：

Meletios A. Dimopoulos, Dominik Dytfeld, Sebastian Grosicki, et al. Elotuzumab Plus Pomalidomide and Dexamethasone for Relapsed/Refractory Multiple Myeloma: Final Overall Survival Analysis From the Randomized Phase II ELOQUENT-3 Trial. J Clin Oncol. 2022 Aug 12; JCO2102815. doi: 10.1200/JCO.21.02815.