张薇教授&李文瑜教授：奥妥珠单抗为边缘区淋巴瘤患者带来临床获益，未来可期！

边缘区淋巴瘤（MZL）是一组B细胞淋巴瘤，起源于淋巴滤泡的边缘区，可以发生于脾、淋巴结和黏膜淋巴组织。MZL包括3种类型，分别是黏膜相关淋巴组织（MALT）结外MZL、结内MZL和脾MZL。MZL约占所有非霍奇金淋巴瘤（NHL）的10%，其中MALT型结外MZL所占比例最高，而原发胃的MZL最为常见¹。随着抗CD20单克隆抗体、BTK抑制剂、PI3K抑制剂等新药不断涌现，MZL患者的生存显著改善，但并非所有患者均可从一线治疗中获益，且仍有部分患者面临着疾病进展/复发困境，预后不良，亟需高效、低毒的新型药物为其带来临床获益，改善其生存状况。

奥妥珠单抗是新一代抗CD20单克隆抗体，已于2021年6月获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于滤泡性淋巴瘤（FL）成人患者。基于奥妥珠单抗良好的疗效和安全性，2022年CSCO和NCCN指南也先后推荐其用于R/R MZL患者，为R/R MZL患者提供了新的治疗选择。值此之际，医脉通特邀北京协和医院张薇教授和广东省人民医院李文瑜教授结合临床经验，分享MZL的治疗现状及新药进展，以飨读者！

医脉通：首先能否请您简要介绍一下目前我国MZL的治疗现状，MZL患者目前仍存在哪些未被满足的治疗需求？

张薇 教授：MZL是一种异质性较强的惰性淋巴瘤，分为MALT结外MZL、结内MZL和脾MZL三种类型，在NHL中占比仅次于FL。MZL处于观察和等待阶段的患者比例较FL更高，且因大多患者长期于门诊就医，该疾病的受重视程度不及其他iNHL。尽管近年来在MZL疾病生物学特征上有所突破，但与其他iNHL相比，预后指标的发展、治疗进展上仍有差距。对于MZL的治疗方案而言，目前大多参考其他iNHL，对于R/R MZL患者，目前已获批的药物有限，亟需新型药物的出现；对于初始治疗后24个月内疾病进展（POD24）患者，如何早期识别，以及何种方案为标准化治疗，目前也尚无共识指引。未来仍需在临床研究以及真实世界中对MZL进行深入探索。

李文瑜 教授：在对MZL的研究方面，iNHL相关研究中入组的MZL患者较少，且通常无特定的针对MZL的大型临床试验，也无较为清晰的专门用于MZL患者的试验流程。对于晚期MZL的治疗，仍然以CD20联合方案为主，尽可能降低复发进展风险，最大化临床获益。

目前，各MZL亚型治疗方案根据疾病原发部位和疾病分期有所不同。对于结外MZL，MALT结外淋巴瘤中约70%-80%原发于胃，这类患者常在体检和消化科门诊中检出，大部分患者诊断时为早期甚至一期，若患者幽门螺杆菌（Hp）阳性，强烈推荐抗Hp治疗；但由于抗生素滥用等问题，大部分患者为Hp阴性，但通常也会给予其抗Hp治疗，治疗3个月后复查Hp状态和胃镜，若Hp转阴并达到完全缓解（CR），后续可每6个月复查一次。对于II期、大包块和具有t（11；18）的Hp阳性患者，研究表明抗HP疗效欠佳，如治疗后复查提示肿瘤缩小不明显应尽早给予放疗，放疗后患者的10年无进展生存（PFS）率可达90%以上，但仍有少部分患者疾病复发，且放疗的副作用以及诱发第二肿瘤等问题也同样需引起重视。对于I/II期非胃原发的结外MZL和结内MZL，放疗是常用的治疗手段，部分不适合放疗的患者可考虑抗CD20单抗单药治疗，适合放疗的患者除了可单纯进行放疗外，也可使用放疗联合抗CD20单抗治疗；对于HCV阳性的脾MZL，应先进行抗HCV治疗；若脾MZL患者HCV阴性，抗CD20单抗单药治疗为首选治疗方案，脾切除术可作为挽救治疗方案。可见，对于早期患者的治疗，应根据其年龄、身体状况等因素使疗效和安全性达到平衡。若患者无B症状、出血、血细胞下降、大包块或肿瘤快速进展等情况，可进行等待和观察，但国际上最新的治疗方法认为在此阶段使用抗CD20单抗治疗可延长观察等待的时间；若存在以上情况，抗CD20单抗联合化疗为常用的治疗模式¹，包括GB方案、G-CHOP方案等。

目前的治疗难点如下所示：① POD24是MZL患者生存期缩短的有力预后指标，在MZL患者中约占20%，中位生存期仅为3-5年²。② 5%-10%MZL患者可转化为侵袭性淋巴瘤，但相关机制尚未完全可知。组织学转化（HT）为侵袭性淋巴瘤与所有MZL亚型的不良预后相关²，尤其是曾暴露于蒽环类药物的患者，转化为侵袭性淋巴瘤后预后更差。③MALT国际预后指数（MALT-IPI）中年龄≥70岁、Ann Arbor III期或IV期和乳酸脱氢酶水平（LDH）升高是MALT淋巴瘤患者的不良预后指标，高风险组MALT淋巴瘤患者的5年无事件生存（EFS）率和PFS率分别为29%和32.5%³。对于上述的预后不良、POD24、HT，以及R/R MZL患者，亟需行之有效的早期识别方式以便对患者进行分层和早期干预，也迫切需要全新有效且安全的治疗方案为此类患者带来更多治疗选择，以延长MZL患者PFS、延缓其复发进展，改善其不良预后。

医脉通：新型人源化、糖基化改造的Ⅱ型抗CD20单抗奥妥珠单抗的出现，为MZL患者带来了新的曙光，能否请您简单介绍一下奥妥珠单抗在药物机制和药代动力学数据上存在哪些优势？

张薇 教授：2020年《中国滤泡性淋巴瘤患者生存状况白皮书》调查显示，88%患者期待奥妥珠单抗上市，位列所有期待药物的首位。2021年6月奥妥珠单抗获NMPA批准用于治疗FL。如今，奥妥珠单抗已上市一周年，奥妥珠单抗在可及性、疗效等各方面不负众望，不论是在真实世界还是临床研究中，奥妥珠单抗均为FL等iNHL患者提供了显著的临床获益，延缓了疾病进展。MZL与FL的疾病性质相似，也是异质性较强的不可治愈的iNHL，目前的MZL治疗现状显示，MZL患者仍需高效、低毒的药物以减缓疾病进展、降低POD24发生率和HT发生率，奥妥珠单抗基于良好的药物机制和药学优势或可成为MZL患者新的治疗选择，为MZL患者带来临床获益。

在药物机制方面，奥妥珠单抗作为全球首个人源化、糖基化修饰的II型抗CD20单抗，通过结构优化，作用机制得以升级，且更具临床优势。首先，通过对鼠抗恒定区和可变区以人源序列进行改造，显著降低了药物免疫原性；其次，II型抗CD20单抗与I型相比，因为可减少CD20的内吞，减慢其清除，使得其稳定性增强；由于结合方式不同，奥妥珠单抗直接细胞死亡作用（DCD）也有所增强。最后，奥妥珠单抗通过糖基化修饰去除了抗体Fc区域残留岩藻糖基，避免了抗体与免疫效应细胞的结合被干扰，促进了与免疫效应细胞的亲和与活化。研究表明，奥妥珠单抗较利妥昔单抗诱导ADCC/ADCP的作用强35倍^4,5,6，因此，在真实世界中，常在CAR-T的桥接治疗中选择奥妥珠单抗。除此之外，作用机制升级的奥妥珠单抗还有助于克服利妥昔单抗耐药。

I、II期PK研究显示，奥妥珠单抗使用第一个疗程的第8天和第15天有两个负荷剂量（1000mg），可以更快产生高靶点饱和度。更快达到最大靶点饱和，游离抗原越少，可使患者更快达到缓解，且缓解程度更深。

奥妥珠单抗良好的疗效及优越的临床数据均与以上全新的机制和药代动力学特征息息相关。

医脉通：近年来，国内外多项研究对奥妥珠单抗用于MZL早期与一线治疗进行了积极的探索，能否请您跟我们分享下奥妥珠单抗在前线应用的研究进展？

张薇 教授：GALLIUM研究⁷可能是惰性淋巴瘤中里程碑式的研究，并由此开创了奥妥珠单抗联合化疗（G-chemo）的时代。GALLIUM研究是一项全球多中心、随机、对照III期研究，共纳入1401例初治iNHL患者（FL患者1202例， MZL患者199例），按1:1的比例随机接受G-chemo或利妥昔单抗联合化疗（R-chemo）一线治疗，旨在评价与R-chemo序贯单药维持治疗相比，G-chemo序贯单药维持治疗在初治iNHL疗效和安全性。研究结果显示，G-chemo用于初治iNHL一线治疗长期生存获益显著，G-chemo组PFS风险降低24%，至使用新治疗方案的时间间隔（TTNT）风险降低28％，POD24风险降低47.6%。

GALLIUM研究MZL亚组分析⁸是一项回顾性、探索性分析。基于GALLIUM研究资料进行整理、分析，以从中总结经验、找出规律、指导实践，并非为预先设计针对于MZL人群的随机对照研究，该亚组分析中MZL患者（n=195）的结果只是探索性的。基线分析显示，G-chemo组结外/骨髓受累及大包块患者和IPI评分高患者比例更高。亚组分析结果显示，G-chemo组患者PFS延长，4年PFS事件发生风险降低21%，4年死亡风险降低18%，需新抗淋巴瘤治疗时间延长，4年治疗风险降低25%。在PFS、TTNT率等数值上，G-chemo组较R-chemo组体现了更优的临床获益趋势。

对于早期不适合进行放疗的MZL患者，可考虑使用抗CD20单抗单药治疗。一项进行中的单臂、开放标签II期德国研究⁹，共纳入56例既往未经治疗的MZL患者，诱导治疗和维持治疗阶段给予患者奥妥珠单抗1000mg单药治疗，旨在评估奥妥珠单抗在不适合局部放疗的初治MZL患者中的应用情况，该研究预估CR率为70%，显著性水平为2.5%，把握度达80%，失访率＜15%。期待后续更多奥妥珠单抗相关研究结果的公布，以及奥妥珠单抗在真实世界的应用，为MZL患者的治疗提供助力。

医脉通：基于奥妥珠单抗良好的临床研究结果，国内外多项指南推荐以奥妥珠单抗为基础的联合方案用于R/R MZL，为R/R MZL患者带来了新的治疗选择，能否分享一下奥妥珠单抗在R/R MZL患者中的应用情况？

李文瑜 教授：2022NCCN指南¹⁰首选方案和2022CSCO指南¹¹新增I级推荐，均表示以奥妥珠单抗为基础的联合方案可用于R/R MZL；此推荐基于一项名为GADOLIN¹²的全球、多中心、随机对照、III期临床研究。该研究旨在评估奥妥珠单抗联合苯达莫司汀（G-B）治疗利妥昔单抗难治性iNHL患者的疗效及安全性。研究入组410例患者，并以1:1随机分配至G-B组和B组。结果显示，随访31.8个月，与B组相比，G-B组患者中位PFS显著延长，疾病进展或死亡风险降低43%；G-B治疗明显延长需新抗淋巴瘤治疗时间，降低治疗风险41%。同时，此研究还验证了一个观点，对于一代抗CD20单抗（利妥昔单抗）治疗失败后，再采用新一代抗CD20单抗（奥妥珠单抗），仍然能够在化疗的基础上提高一定的抗肿瘤效果，显示出G-B方案具有较好的协同性。

除此之外，多种以奥妥珠单抗为基础的联合治疗方案也在积极探索中，例如，LYSA研究¹³显示，奥妥珠单抗联合阿替利珠单抗和维奈克拉（G-Atezo-Ven）方案治疗R/R FL和MZL患者，诱导治疗结束后（EOI）的总缓解率（ORR）为66.76%，与其他创新方案相当，且缓解呈持续性。基于以上良好的研究结果，奥妥珠单抗可作为R/R MZL治疗的基石药物。

医脉通：能否请您从真实世界探索角度分享奥妥珠单抗治疗MZL的临床应用经验，并谈谈您对于MZL的治疗有何展望？

张薇 教授：目前，临床上常给予MZL患者G-chemo方案进行治疗，Chemo-free例如G-来那度胺等方案常用于高龄患者。此外，奥妥珠单抗还可用于CAR-T前的桥接治疗。在本中心的临床探索中发现，对于利妥昔单抗耐药或疾病进展迅速的MZL转化为弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的患者，桥接G-chemo后进行CAR-T治疗，有效率接近100%。桥接G-chemo可在CAR-T治疗前减少患者肿瘤负荷，对CAR-T治疗后CR率的提高、细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的减少提供了助力。

在本中心的临床探索经验中，1例中年脾MZL患者，基线时外周血显示全血计数减低，经1个疗程奥妥珠单抗联合治疗后，外周血细胞基本恢复正常，仅有轻度贫血。奥妥珠单抗在MZL患者中起效迅速、具有强效ADCC和ADCP作用，可为患者带来深度和持久的缓解，降低疾病复发率，且MZL患者大多对奥妥珠单抗较为敏感，因此，在对肿瘤负荷较大的患者使用奥妥珠单抗时，需警惕肿瘤溶解综合征的发生。对此，推荐肿瘤负荷较大的MZL患者可在第1个疗程第1次给药时降低药物剂量，或先给予化疗使肿瘤负荷相对减小后，再给予奥妥珠单抗。

李文瑜 教授：I/II期MZL采用放疗后大多数患者预后较好，但仍有部分患者早期出现照射野外复发，有学者认为I/II期并非纯粹的早期病变，淋巴瘤作为全身性疾病，早期也有必要进行全身治疗。因此，对于I/II期患者，可在以放疗为基础的标准治疗上联用奥妥珠单抗，以降低照射野外的复发率。对于III/IV期MZL患者，指南推荐无治疗指征的患者采用观察和等待，但这部分患者最终会陷入复发/难治的困境，延长至疾病进展时间对于患者的预后和生活质量维持至关重要，因此，可以根据患者实际情况进行个体化治疗方案探索，或可使用含奥妥珠单抗方案延长PFS和EFS，达到更深缓解，最大程度降低复发进展风险。对于有一线治疗指征的MZL患者，推荐使用G-chemo或G-来那度胺等方案进行治疗，延缓疾病进展；对于R/R MZL，通常采用G-chemo方案，对于高龄、伴并发症、体能状况较差的患者，可采用奥妥珠单抗联合BTK抑制剂或PI3K抑制剂等Chemo-free方案。

新型人源化、糖基化改造的Ⅱ型抗CD20单抗奥妥珠单抗在我国已上市一周年，上市前期的临床试验以及上市后在真实世界的应用，均显示出奥妥珠单抗具有优越的疗效和安全性，为淋巴瘤患者带来了获益，也为临床医生提供了新型的治疗手段。随着对MZL发病机制的研究不断深入，对MZL治疗的不断探索，许多例如奥妥珠单抗的新药物逐渐应用到临床试验中，慢病化管理和“Chemo-free”方案进一步提高了患者的疗效、改善了生活质量，为MZL患者带来了新的希望。

张薇 教授

北京协和医院主任医师、硕士研究生导师

中国老年淋巴瘤学会青年委员

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员

中国免疫学会血液免疫分会委员

中国抗淋巴瘤联盟常委

北京医学奖励基金会血液疾病专家委员会秘书

李文瑜 教授

广东省人民医院肿瘤中心-淋巴瘤科-行政主任

广东省女医师协会淋巴瘤专业委员会主任委员

广东省医学会肿瘤内科分会副主任委员 

广州市血液肿瘤专业委员会副主任委员 

广州市抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主委

美国血液协会会员

CACA青年委员会委员

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