“难以启齿”的肛门癌：罕见疾病的新兴标准

前言：肛门癌似乎是一种“难以启齿”的疾病，随着全球范围内肛门癌疾病诊断率的提高，人们的意识也在不断进步。肛门癌的主要危险因素是人乳头瘤病毒（HPV）感染，患有慢性免疫抑制的人罹患肛门癌的风险也较高。尽管大多数早期患者可以通过放化疗 (CRT) 治愈，但对于不可手术切除的患者仍然存在尚未满足的治疗需求。

肛门癌是一种罕见的肿瘤，主要组织学类型是肛门鳞状细胞癌（SCCA），其他还包括腺癌、基底细胞癌、黑色素瘤和神经内分泌肿瘤。估计2021年全球有近27000 例肛门癌病例被确诊，其中 9090 例发生在美国。SCAC症状与直肠腺癌相似，诊断以病理活检为金标准，另可行18F-FDG PET/CT扫描检测淋巴结转移水平。

据估计，90%的肛门癌病例是由致癌人乳头瘤病毒(HPV)引起的，特别是HPV16型。其他风险因素包括多个性伴侣、肛交史和性传播疾病史，尤其是艾滋病病毒（HIV）感染。HIV感染者患肛门癌的风险比普通人高出19倍之多。

肛门癌具有独特性，随着对其发病机制和病理组织学的深入研究以及放射治疗水平的进步，放化疗逐渐取代传统手术治疗成为肛门癌的首选治疗方式。回顾性分析显示，手术和/或放射治疗的最佳多学科治疗的肛门癌患者中位总生存期（OS）可以达到53 个月，而单纯全身化疗的患者中位OS仅为 17 个月。约15%的SCCA患者诊断时已为晚期患者，此外，初始接受放化疗的早期患者，最终也有20%会发生局部或远处转移。而手术不可切除或转移性肛门癌患者 5 年的OS率约为 35%。

化疗

在可切除的局部复发患者中，推荐进行挽救性手术。当无法进行手术时，目前推荐的治疗包括系统性化疗。InterAAct为全球首个针对晚期SCCA的国际多中心前瞻性随机Ⅱ期临床试验，该研究显示，紫杉醇联合卡铂（CP）用于晚期SCCA的一线治疗客观缓解率达到了59%。Epitopes-HPV01研究显示多西他赛+顺铂+氟尿嘧啶(DCF)的三药联合方案表现不俗，获得了89%的ORR。II期Epitopes-HPV02研究显示，改良的DCF双周方案和传统的DCF三周方案疗效相似，但毒性明显降低。因此推荐改良的DCF方案为转移性或不可切除局部晚期复发性SCCA的一线首选方案。

靶向治疗

已有基础研究发现SCCA的EGFR基因表达率较高，EGFR抑制剂理论上对SCCA有一定治疗效果。临床研究显示，西妥昔单抗在SCCA中有一定的治疗价值，但其毒性反应较大，故西妥昔单抗是否能够运用于SCCA的治疗还需更大样本的临床研究来验证。

免疫治疗

鉴于 HPV 病毒蛋白 E6 和 E7 有助于 SCCA 向侵袭性癌症转化，并且可以通过募集肿瘤浸润淋巴细胞来诱导抗肿瘤宿主反应，因此免疫检查点抑制剂也可用于转移性 SCCA的治疗。

NCI9673研究是首个在难治性转移性SCCA中完成的前瞻性II期研究。研究表明纳武利尤单抗单药治疗难治性SCCA的客观缓解率（ORR ）为24%，2例患者达到完全缓解，7例患者达到部分缓解，中位无进展生存期（PFS）为4.1个月，中位OS为11.5个月，且患者耐受性良好。基于该结果，NCI9673研究将继续评估纳武利尤单抗±伊匹木单抗在难治性转移性 SCCA中的疗效。

KEYNOTE-028研究表明，纳入研究队列中的SCCA 患者（n=24/63）接受帕博利珠单抗治疗后，4例患者（17%）达到部分缓解，10例患者（42%）达到疾病稳定。中位PFS为3.0 个月，中位OS为 9.83 个月。所有患者中仅有4例（6%）出现严重的毒性反应。

多队列 II 期KEYNOTE-158 研究纳入了112例SCCA 患者，帕博利珠单抗治疗的ORR 为11.6%，未达到中位缓解持续时间。PD-L1≥1%的患者中有14.7%获得缓解，PD-L1＜1%的患者中有6.7%。在所有患者中，中位 PFS 为 2.0 个月，中位 OS 为12.0 个月。另一项专门针对转移性 SCCA 患者的帕博利珠单抗 II 期研究正在进行中（NCT02919969）。

另一款PD-1抑制剂retifanlimab也已在难治性SCCA 患者中进行了评估，无论 PD-L1 表达如何，retifanlimab治疗的ORR 为 13.8%；PFS 为 2.3 个月；中位 OS为10.1 个月。

SCCA 的特点是肿瘤突变负荷 (TMB) 低，根据全外显子组测序报告的中位TMB为 2.5 个突变/兆碱基(Mb)。KEYNOTE-158 研究显示，高TMB SCCA 患者与非高TMB 患者相比ORR没有改善（7% vs 11%）。因此，TMB 作为抗 PD-1 单药治疗疗效获益的预测性生物标志物的作用尚未明确。

在59例晚期HPV阳性恶性肿瘤患者(8例为原发性直肠鳞癌)中,TGF-β/PD-L1双功能融合蛋白bintrafusp alfa的ORR为31%。这突出了TGF-β可能有助于克服肿瘤细胞对免疫检查点阻断的耐药性。

CARACAS试验评估了 PD-L1抑制剂avelumab单药或与西妥昔单抗联合用于转移性SCCA患者。该试验为非随机，结果显示，avelumab单药的ORR为 10%，而avelumab联合西妥昔单抗ORR为17%。Avelumab联合西妥昔单抗对比avelumab单药中位 PFS 略有改善（3.8 个月 vs 2.0 个月），但该联合方案应在更大规模的前瞻性研究中验证。

虽然只有一小部分SCCA患者从免疫疗法中获益，免疫疗法仍然是近年来出现的转移性肛门癌管理中耐受性良好且有效的治疗手段。为进一步探索免疫治疗在SCCA患者中的疗效，已有多项临床研究启动。SCCA的进一步探索也有助于促进其他 HPV 相关恶性肿瘤（如宫颈癌、头颈癌、阴茎癌等）的研究进程。

参考文献：

Anal Cancer: Emerging Standards in a Rare Disease.J Clin Oncol. 2022 Aug 20;40(24):2774-2788.doi: 10.1200/JCO.21.02566.