用多久？怎么用？一文解析卵巢功能抑制在早期乳腺癌中的应用

据GLOBOCAN 2020数据^[1]显示，女性乳腺癌已经超过肺癌成为全球最常见的癌症。在中国，乳腺癌发病率逐年递增，其增幅是世界平均水平的2倍。据统计发现，中国乳腺癌患者的中位诊断年龄为48~50岁，约有60%的患者在诊断时为绝经前状态^[2]，而在绝经前早期乳腺癌（EBC）患者中约50%~60%为激素受体（HR）阳性^[3]。

术后辅助内分泌治疗是 EBC 患者术后的标准治疗方案，随着SOFT、TEXT、ASTRRA、HOBOE-2等一系列研究结果的出炉，选择性雌激素受体调节剂（SERM）、芳香化酶抑制剂（AI）、卵巢功能抑制（OFS）已被证实能够降低50岁以下乳腺癌患者的复发风险。SERM/AI联合OFS的辅助治疗方案目前在国内外指南中均作为I级推荐。但目前关于OFS的应用还存在几个问题尚未统一：OFS的主要获益人群？OFS联合方案如何选择？OFS的最佳用药时机？OFS的最佳疗程？等等，本文将结合国内指南及专家共识对这些问题逐一进行总结。

一、OFS的方式和选择

1、OFS的方式

OFS的目的是将雌激素水平尽快下降至绝经后水平，目前OFS的方式主要有手术、放疗、药物治疗。

（1）双侧卵巢手术去势

手术包括传统手术切除术和腹腔镜手术切除术，为有创性并且不可逆。卵巢切除术虽然可使血清雌二醇（estradiol，E2）浓度迅速降低，但患者也将永久性失去卵巢。

（2）卵巢放疗去势

20%~30%的患者经放疗后不能成功达到卵巢去势的效果，且整体诱导雌激素下降的水平显著差于卵巢切除术，因而临床使用受到了限制。

（3）药物去势

促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）是目前卵巢去势最常用的药物，正常情况下，下丘脑分泌的GnRH可刺激垂体分泌卵泡刺激素(FSH)和促黄体生成激素(LH)，进而刺激卵巢分泌性激素，构成下丘脑-垂体-卵巢调节系统。当外源性GnRH-a占据了垂体的GnRH受体后，垂体就不再对正常GnRH起反应，结果下丘脑-垂体-卵巢轴被阻断，卵巢激素分泌减少至绝经后水平，其抑制程度与手术去势相似。

但首次给药初期，具有「flare up」效应（点火效应），即短暂刺激FSH和LH升高的作用，从而使卵巢分泌激素短暂升高。

2、OFS的选择

一项纳入15项研究，总共对11538例患者的分析显示^[4]，使用药物进行OFS相较于不进行OFS，能显著改善患者的无病生存期（DFS）和总生存期（OS），而手术去势或放疗去势相较于不进行OFS，DFS和OS则未见显著改善。因此GnRHa是绝经前乳腺癌患者一种理想的OFS方法。

2016年ASCO关于OFS的指南更新也推荐药物去势（GnRHa）为OFS疗法的首选[4]。GnRHa能够迅速地降低女性血清雌激素水平，达到绝经后状态，停药后这一作用可逆，且此类药物已纳入医保范围，考虑到手术的有创性和不可逆性，以及放疗效果有限，因此2021年《中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识》建议将药物去势（GnRHa）作为绝经前激素受体阳性早期乳腺癌OFS的首选^[5]。

二、哪些患者需要进行OFS治疗

1、关于OFS的适应人群，不同指南有不同的推荐

2、2021年中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识推荐^[5]

➤低危患者推荐SERM单药治疗；

➤中高危绝经前激素受体阳性乳腺癌患者推荐接受OFS的内分泌治疗；

➤使用AI代替SERM治疗的绝经前患者，需要同时接受OFS治疗；

➤接受化疗序贯SERM单药辅助治疗的EBC患者，如果2年内判定为“非绝经后患者”，建议在SERM的基础上联合OFS治疗。

3、绝经前激素受体阳性的早期乳腺癌辅助内分泌治疗临床路径^[5]

4、危险因素分层^[5]

三、绝经后的定义

EBC患者使用OFS的目的是使患者快速达到绝经后状态，绝经状态的确定对于内分泌治疗的选择至关重要。年龄和治疗导致的闭经时间、E2水平和FSH水平是判断绝经状态的指标，绝经包括自然绝经和干预绝经。

绝经前患者使用AI可能会导致：①AI相关的绝经前水平雌激素可以使AI疗效降低、失效甚至可能增加乳腺癌的复发风险；②AI的促排卵作用可以引起非预期怀孕。因此化疗或内分泌治疗后闭经的患者需反复测定FSH和E2水平，确认其为绝经后状态时方能应用AI。

这两项指南/共识在绝经的定义方面存在一些差异，前者是根据国外的指南而制定的，后者则是结合中国女性实际绝经的中位年龄和临床实践的可操作性而制定的。指南和共识均指出，双侧卵巢切除术后的患者均为绝经后患者；正在接受LHRH拮抗剂/激动剂的患者月经状况无法判断；化疗前未绝经者，化疗所致的闭经也不能判断其为绝经后状态。

四、OFS联合方案如何选择：联合AI？联合SERM？

SOFT研究^[11]中，在术后标准辅助治疗基础上，使用OFS联合他莫昔芬(TAM)对比TAM 5年治疗，其8年随访结果显示，OFS联合方案能够显著改善绝经前患者的DFS，OFS+AI方案的DFS绝对获益提高了7%，相比单药TAM，OFS+AI的8年无远处复发间期（distant recurrence-free interval，DRFI）获益提高了2.8%。亚组分析显示：OFS联合治疗获益患者更多为淋巴结阳性、组织学分级2~3级和肿瘤直径大于2cm的患者。而对于淋巴结阴性、G1、T<2cm的患者，亚组分析结果显示从OFS联合内分泌治疗中获益有限，因而建议对于此类患者术后辅助内分泌治疗基本选择策略为TAM5年。

2018年在《新英格兰医学杂志》发表的TEXT&SOFT联合分析^[12]对比了术后辅助内分泌治疗均使用OFS的基础上联合TAM 5年和AI 5年治疗的疗效：结果发现OFS联合AI显著改善了总体人群的预后。与OFS联合TAM相比，OFS联合AI显示出持续的DFS改善，8年DFS率分别为82.8%和86.8%，绝对获益率为4%。并减少了远处复发，8年无远处复发率分别为89.7%和91.8%，绝对获益率为2.1%。HER2阴性患者（占86%）中，OFS联合AI可改善所有亚组的预后；对于HER2阴性且风险高需接受化疗的患者，OFS联合AI有显著的临床获益，在TEXT和SOFT研究中，DFS绝对获益率分别为6.9%和9.2%，DRFI绝对获益率分别为5%和7%。证实了OFS联合AI治疗5年的获益。进一步的综合定量分析方法指出，OFS联合AI的绝对获益相关的因素为年龄<35岁、≥4个淋巴结阳性、组织学3级，提示具有上述因素的患者更能够获益于OFS联合AI治疗。

基于SOFT&TEXT研究的亚群处理效果模式图（STEPP）分析^[13]：纳入绝经前HR+/HER2-的患者，通过综合复发风险评分评估5年无乳腺癌间期（breast cancer-free interval，BCFI）的绝对获益，结果显示，OFS联合AI相较于TAM单药在高危复发风险患者中5年BCFI的绝对获益率为10%~15%；中危复发风险患者5年BCFI的绝对获益率至少有5%；而非常低危的患者5年BCFI的绝对获益有限。

2018年ESMO大会上公布了HOBOE-2研究的结果，这是一项III期平行对照研究，纳入了1065例患者，随机分入3个治疗组，分别为他莫昔芬联合曲普瑞林（TAM+OFS）、来曲唑联合曲普瑞林（AI+OFS）以及唑来膦酸联合来曲唑和曲普瑞林（唑来膦酸+AI+OFS）。患者中位年龄为45岁，中位随访65个月。结果显示：绝经前HR阳性早期乳腺癌患者接受5年唑来膦酸+AI+OFS vs.5年AI+OFS vs.5年TAM+OFS的5年DFS率分别为93.3%、93.2%和85.4%，5年OFS+AI相较于5年OFS+TAM的DFS绝对获益率为7.8%；在此基础上联合唑来膦酸相较于5年OFS+TAM可显著改善DFS，减少48%的疾病发生风险，绝对获益率为7.9%。

根据MonarchE研究^[14]结果，部分高危（高危因素包括≥4个淋巴结阳性或1-3个淋巴结阳性或T≥5cm，G3，Ki67≥20%）患者在内分泌基础上增加2年的阿贝西利可以进一步降低患者的复发风险，其两年的无浸润性疾病生存（IDFS）率分别为92.2% vs.88.7%。对于绝经前患者，应根据患者的复发风险选择标准内分泌治疗，随后再考虑联合2年的阿贝西利治疗。

因此，对中危和高危绝经前HR阳性早期乳腺癌患者，或STEPP分析的较高风险患者目前推荐OFS联合AI治疗，OFS联合SERM治疗也是合理的选择。对存在SERM禁忌证的任何风险级别的患者，推荐OFS联合AI治疗。

2022年CSCO指南推荐：

➤对淋巴结阳性1-3个，同时满足G3，T≥5cm，Ki67≥20%之一的患者选择OFS+TAM 5年+阿贝西利2年（1A）或选择OFS+TAM（2A）；

➤对淋巴结阳性1-3个且无其他危险因素或淋巴结阴性且合并G2或G3，T>2cm，高Ki67之一的患者使用OFS+SERM 5年；

➤对淋巴结阳性4个及以上的患者使用OFS+AI 5年。

五、OFS的用药时机：与化疗同步？等化疗结束且确认绝经前状态后序贯使用？

目前有多项研究对OFS的用药时机进行了探索。

SOFT和ASTRRA研究中，化疗后确认绝经前状态后再使用GnRHa，这避免了部分因化疗导致卵巢永久性损伤患者不必要地使用GnRHa。在ASTRRA研究中观察时间甚至长达2年，95.1%的患者在化疗结束2年后卵巢功能恢复，过长的等待将会造成部分患者丧失接受OFS和AI治疗的机会。

因此，目前国内共识推荐^[5]：根据激素受体阳性乳腺癌化疗前的卵巢功能状态，决定辅助内分泌治疗方案。如果考虑卵巢保护，推荐GnRHa同步化疗，不影响患者的生存获益；如果不考虑卵巢保护，推荐GnRHa可以在化疗结束后直接序贯使用。已接受化疗患者不推荐确认卵巢功能状态后再使用GnRHa。

六、OFS的最佳疗程：2年？3年？5年？还是更长？

关于GnRHa在绝经前乳腺癌治疗中的最佳疗程，目前尚无定论。既往关于GnRHa用于绝经前乳腺癌辅助治疗的重要临床研究采用了2、3或5年的OFS疗程，如ZIPP研究中GnRHa的疗程为2年，ABCSG-12研究中GnRHa的疗程为3年，SOFT和TEXT研究中GnRHa疗程则为5年，上述疗程均证实了GnRHa良好的安全性和耐受性。

SOFT研究显示，GnRHa联合TAM的5年DFS率、无乳腺癌生存率和OS率分别为86.6%、88.4%和96.7%，8年DFS率、无乳腺癌生存率和OS率分别为83.2%、89.4%和93.3%。

HOBOE-2研究的结果显示，5年唑来膦酸联合AI和OFS、5年AI联合OFS以及5年TAM联合OFS的5年DFS率分别为93.3%、93.2%和85.4%。

ASTRRA研究中虽然接受OFS治疗的疗程仅为2年，但纳入的人群是接受过（新）辅助化疗且未绝经或使用TAM后续恢复卵巢功能的早期乳腺癌患者，结果证实，接受TAM5年联合OFS 2年对比TAM5年，显著改善了5年DFS率（91.1%vs87.5%）以及5年OS率（99.4%vs97.8%）。

CDK4/6抑制剂在早期激素受体阳性的高危乳腺癌患者（包括绝经前和绝经后）中开展的monarch E研究、PALLAS研究和PENELOPE-B研究选择的标准内分泌治疗对照组的治疗时长也是至少5年。

但是目前没有GnRHa不同治疗疗程的对比研究，基于内分泌治疗延长治疗的理念及SOFT/TEXT试验的长期随访结果，国内共识建议辅助GnRHa的标准疗程为5年^[5]。

5年AI治疗后延长AI治疗已被证实具有临床获益，那么对于完成5年OFS治疗的患者再次延长OFS治疗是否可取得获益？

2021年St.Gallen国际乳腺癌大会针对这一议题进行投票：对于已完成5年OFS+SERM治疗的患者，如果仍处于绝经前状态，41%的专家组成员推荐继续OFS+AI，45%的专家组成员推荐继续TAM治疗5年。

2021版中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识推荐GnRHa辅助内分泌治疗的标准疗程应为5年。完成5年联合OFS的内分泌治疗后，如未绝经且耐受性良好，推荐继续5年联合OFS的内分泌治疗或5年SERM治疗。低危选择OFS替代化疗的患者，可考虑OFS联合内分泌治疗时长为2年。

2022年CSCO指南对于完成OFS+AI初始5年治疗未绝经且耐受性良好者，推荐使用SERM（TAM）5年或OFS+AI 5年（2B类证据）。

因此，基于延长内分泌治疗获益的证据，对于可耐受未绝经的患者可建议延长OFS+内分泌治疗。

七、OFS在绝经前EBC患者卵巢功能保护中如何应用？

化疗所致的卵巢损伤是不可逆的，女性的卵泡数目自出生时就已经固定，不再增加，化疗导致的卵泡细胞凋亡将直接耗竭卵巢的储备，诱导卵巢纤维化。化疗所致卵巢功能损伤与化疗方案、化疗药物的累积剂量。

一项纳入5项研究共873例患者的Meta分析结果显示^[17]，GnRHa组和对照组的卵巢功能早衰率分别为14.1%和30.9%。治疗后妊娠率分别为10.3%和5.5%。整体人群的DFS和OS差异无统计学意义。根据雌激素受体状态进行亚组分析，无显著交互作用。该研究证实，GnRHa作为一种可行的选择，可以减少化疗诱导的卵巢功能早衰的发生风险，改善绝经前早期乳腺癌患者的未来生育能力。

因此，目前多项指南推荐OFS用于化疗期间的卵巢功能保护：

因此，目前国内共识推荐^[5]：对绝经前乳腺癌患者，无论激素受体阳性或阴性，推荐在（新）辅助化疗前和化疗过程中使用卵巢功能抑制药物保护卵巢功能，降低卵巢功能早衰的发生风险，减少生育能力损害。推荐化疗前2周开始使用GnRHa，每28天1次，直至化疗结束后2周给予最后一剂药物。

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