靶向CD19抗体药物偶联物loncastuximab tesirine有望改善复发难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤患者的临床结局

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弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）最常见的亚型，占全世界新诊断NHL的30%-40%。约60%的DLBCL患者可通过标准免疫化疗方案（R-CHOP方案[利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松]）治愈。然而，在接受R-CHOP治疗的患者中，有10%-15%为原发性难治性疾病，另有20%-25%的患者在初次缓解后会出现复发。大剂量化疗和自体造血干细胞移植（ASCT）的挽救治疗可以有效治疗化疗敏感复发的DLBCL患者。然而，超过一半的患者不会获得长期的疾病控制，而且相当一部分患者不适合接受强化治疗。

尽管CAR-T细胞疗法对于复发难治性DLBCL（R/R DLBCL）患者可以实现大约30%-40%的持久完全缓解（CR）率，然而，对CAR-T细胞治疗反应不理想或疾病复发患者的预后仍然不佳。此外，对于某些亚组（如老年）患者，仍然缺乏有效的疗法。靶向CD19抗体药物偶联物（ADC）有望改善这些患者的临床结局。

作为治疗靶点的CD19抗原

表面糖蛋白CD19是一种B细胞特异性跨膜蛋白，属于免疫球蛋白超家族，在淋巴细胞生成的大多数阶段都有表达，对B细胞的发育和活化至关重要。尽管CD19在B细胞恶性肿瘤发展中的作用尚不清楚，但大多数B细胞恶性肿瘤都保留CD19的表达。此外，CD19抗原的一些特点使其成为一个非常有吸引力的治疗靶点。首先，它的表达是B细胞和B细胞恶性肿瘤所特有的，在造血干细胞中不表达。其次，它允许药物安全地递送到靶细胞而不发生竞争性结合。第三，它在抗体结合和再表达时具有快速的内化速率。

靶向CD19抗体药物偶联物（ADC）loncastuximab tesirine（lonca）

ADC是一种免疫偶联物，由经过设计的单克隆抗体（mAb）通过稳定的化学连接子与细胞毒药物连接而成。其结果是一种分子能够将细胞毒性药物精确地运送到所需的靶细胞，从而增强抗肿瘤作用，同时最大限度地减少脱靶活性。在与靶细胞结合之前，偶联的mAb在血流中循环，既不会将其细胞毒性物质释放到循环中，也不会与非靶细胞结合。在与抗原结合后，ADC通过受体介导的内吞作用被内化，随后连接蛋白的溶酶体降解，细胞毒性分子释放。然后通过有效载荷直接损伤DNA或通过破坏细胞过程（如微管蛋白聚合和多肽合成）使细胞死亡。

吡咯并苯并二氮杂卓（PBD）是一种DNA小沟交联剂（图1），有研究者首次在临床前模型中记录了含有PBD二聚体载荷SG3199的抗CD19 ADC ADCT-402（lonca）的治疗潜力。在体外，lonca对CD19阳性细胞具有特异性活性，其杀伤活性与CD19表达呈正相关。有趣的是，暴露于lonca的CD19阴性细胞系也表现出存活率降低，这可能是由于旁观者效应，lonca可能被用来靶向具有CD19阴性或可变表达的肿瘤细胞。

图1 PBD-ADC的作用机制

Lonca在复发非霍奇金淋巴瘤中的研究进展

一项首次人体I期研究纳入了R/R NHL患者，其中71.6%为DLBCL患者，大部分患者在入组前接受了中位3线治疗。患者每3周接受一次递增剂量（15-200mcg/kg）的lonca的静脉注射。最佳剂量设定为150mcg/kg。剂量高于120mcg/kg时，55%的DLBCL患者显示出客观缓解。没有观察到显著的免疫原性。

基于I期研究的药代动力学数据，入组后续II期研究的患者在前两个周期接受150mcg/kg的lonca，此后为75mcg/kg。在疗效方面，II期研究证实了既往的良好疗效，lonca已经获得美国食品药品监督管理局（FDA）的加速批准，用于治疗≥2线系统治疗后的R/R DLBCL（表1）。批准基于其客观缓解率（ORR）为48.3%、完全缓解（CR）率为24.1%，中位缓解持续时间为10.3个月。大多数缓解在首次影像学评估（治疗2个周期后）前达到，中位至缓解时间为41天。该研究纳入了接受过多线系统治疗的R/R DLBCL患者，其中32%的患者既往接受过至少3线治疗。亚组分析受到小样本的限制，但在高危患者中也获得了类似的反应，包括双打击和三打击淋巴瘤、原发性难治性DLBCL和由惰性疾病转化的DLBCL。此外，13名CAR-T细胞治疗后复发的患者（9%）接受了lonca治疗，ORR为46%。

由于目前使用的免疫偶联物很少，缺乏关于导致临床失败的ADC耐药机制的数据。CD19抗原丢失是抗CD19 CAR-T细胞治疗耐药的重要机制，占比高达30%。有趣的是，在抗CD19 CAR-T之前暴露于lonca的一小部分患者的可用数据表明，抗原丢失可能并不常见。

表1 Lonca用于R/R DLBCL的I期和II期研究总结

安全性分析

安全性分析数据显示，所有患者均发生了治疗期间出现的不良事件（TEAE），主要包括血液学毒性、疲劳、恶心和皮疹。中性粒细胞减少性发热并不常见（≥3级占3%）。最常见的≥3级不良事件包括中性粒细胞减少（26%）、血小板减少（18%）和γ-谷氨酰转肽酶（GGT）升高（16%），无其他肝毒性体征。与其他ADC不同，周围神经病变不是常见的不良事件。

lonca未来应用展望

lonca应用可能很广泛，目前正在其他临床环境以及其他NHL亚型中进行研究。lonca作用快速，与其他新型免疫疗法和细胞疗法相比，它似乎不会引起燃瘤反应（tumor flare）或肿瘤溶解综合征，从而可以安全地门诊给药。因此，它可以在老年和/或unfit患者中顺序使用或与较低剂量或减少周期的化疗药物联合使用，以最大限度地提高治疗效果。

DLBCL在临床特征、形态学、免疫组织化学和遗传缺陷方面是一种异质性疾病。具有MYC和BCL2和/或BCL6重排的高级别B细胞淋巴瘤（HGBCL-DH/TH）具有侵袭性，预后较差。同样，双重表达和三重表达DLBCL，以及从惰性淋巴瘤转化的DLBCL或携带TP53突变/缺失的DLBCL具有不良预后。在这些亚组中，标准疗法的疗效较差，迫切需要确定有效的、耐受性良好的替代疗法。在这种情况下，lonca有望成为一种替代疗法。抗CD19 CAR-T细胞治疗后进展或复发的患者没有有效的治疗方案，并且经常表现出需要及时治疗的快速进展的疾病。lonca在这种情况下的疗效已在LOTIS-2试验中的一小部分患者中得到验证。此外，在lonca中观察到的旁观者效应表明，该药物对CD19高表达的依赖性较低，在低/无CD19表达的情况下也可能有效。同样，既往接受过lonca治疗的小型DLBCL患者队列提示可应用lonca作为CAR-T细胞的桥接治疗，但由于缺乏更大规模的临床数据，即将进行II期临床试验将验证其在这种情况下使用的可行性。

总结

靶向CD19 ADC代表了一类新型免疫疗法，具有高效、快速的作用，可作为单药安全的地用于多线既往治疗的患者。未来，单药或联合治疗方案可能被纳入更早的治疗中，尤其是对于不能耐受标准治疗或需要快速减瘤的患者。此外，对于某些生物学特征不利的NHL亚型以及细胞治疗和新型药物治疗失败的患者，这类药物可以成为他们的治疗选择。随着对R/R DLBCL表现出显著活性的药物的增多，在这种复杂和异质性疾病中选择最佳治疗仍然是一个挑战。大量正在进行的临床试验将很快揭示靶向CD19 ADC的治疗潜力，以及它们在标准和新型治疗方案中的最佳使用方式。

参考文献：

Calabretta E, Hamadani M, Zinzani PL, et al. THE ANTIBODY-DRUG CONJUGATE LONCASTUXIMAB TESIRINE FOR THE TREATMENT OF DIFFUSE LARGE B-CELL LYMPHOMA.Blood. 2022 Jul 28;140（4）:303-308. doi: 10.1182/blood.2021014663.