丹心所向·生机无限 | 聚焦LBCL中国探索，免疫检查点抑制剂未来可期

自从免疫检查点抑制剂斩获2018年诺贝尔生理或医学奖起，免疫检查点抑制剂已经成为肿瘤治疗的核心支柱。PD-1抗体作为最具前景的免疫检查点抑制剂之一，近年来在血液肿瘤中的疗效日益凸显，已成为备受关注的新兴疗法，多种联合方案正在如火如荼的探索中。

2022年9月7日，百济神州于线上举办“丹心所向·生机无限—免疫检查点抑制剂在大B细胞淋巴瘤领域探索交流会”，邀请多位国内血液肿瘤领域的知名专家学者，共话免疫检查点抑制剂在大B细胞淋巴瘤（LBCL）中的进展。

主席致辞

本次会议在大会主席中山大学肿瘤防治中心黄慧强教授、北京陆道培医院陆佩华教授和四川大学华西医院邹立群教授的开场致辞下拉开序幕。大会主席在致辞中表示，PD-1抗体因其较为可观的疗效、安全性和可及性，在淋巴瘤领域特别是B细胞淋巴瘤中占据了较为重要的位置。今天的会议将通过各中心的学术汇报和最新进展交流，共同探讨PD-1抗体在LBCL中的应用。

自体移植序贯CAR-T治疗R/R DLBCL

华中科技大学同济医学院附属同济医院曹阳教授对自体移植序贯CAR-T治疗复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）作出精彩报告。自体移植是目前R/R DLBCL的标准治疗，为进一步提高自体移植疗效，曹阳教授就如何优化自体移植治疗方案提出：（1）GDP±R作为移植前的挽救治疗方案疗效佳且毒性较低。（2）BEAM/BEAC仍然是最优的移植预处理方案。（3）对于PET/CT阳性患者，移植后可使用PD-1单抗维持治疗，临床应用显示可为患者带来一定的获益。

*GDP±R：吉西他滨、地塞米松、顺铂±利妥昔单抗；BEAM：卡莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷、美法仑；BEAC：卡莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷、环磷酰胺

新型疗法CAR-T疗法在R/R DLBCL中也面临很多临床挑战，如大包块、高肿瘤负荷、进展迅速等高危患者在CAR-T治疗中获益有限。为进一步提高疗效，同济医院开展了自体移植联合CAR-T治疗、PD-1单抗维持治疗的临床研究，结果显示总体缓解率（ORR）达到90.5%，完全缓解（CR）率达到81%，且毒性相较于经典ZUMA-1研究更小。

结合最新进展及临床研究结果，曹阳教授强调对于R/R DLBCL诊疗模式，首先需区分低危和高危患者，可通过病理特征、病变部位、组织学特征、国际预后指数（IPI）评分、细胞起源以及FISH、二代基因测序（NGS）等手段。低危患者进行标准治疗，高危患者进行个体化治疗并进行监测，一旦患者复发则进行标准挽救治疗、挽救治疗联合CAR-T或CAR-T联合自体移植，尽可能延长患者生存。

各抒己见

集思广益，方能碰撞出真知灼见。在曹阳教授分享后，福建医科大学附属协和医院刘庭波教授、广东省人民医院李文瑜教授、徐州医科大学附属医院桑威教授针对PD-1单抗、自体移植和CAR-T治疗的临床应用展开相关讨论。刘庭波教授探讨了PD-1单抗在R/R DLBCL中的应用时机，在CAR-T前应用PD-1单抗可提高患者的T细胞功能，在CAR-T治疗后应用可使疗效更为持久，总体而言PD-1单抗的加入可增强患者的免疫功能以达到抗肿瘤的作用。针对中枢神经系统受累的淋巴瘤患者进行CAR-T治疗时如何预防神经毒性，曹阳教授表示，肿瘤负荷较高的患者可在输注前口服左乙拉西坦以预防ICANS，输注后对患者进行一天两次的CRS和ICANS的神经事件评估，对高危患者需早期介入。可应用地塞米松或者是甲泼尼龙治疗CRS，还可通过桥接放疗等方式降低患者肿瘤负荷，减轻CRS。

随后，李文瑜教授提出，在中枢神经系统淋巴瘤中单纯CAR-T治疗的疗效不太理想，自体移植联合CAR-T治疗的模式初步疗效较好，值得进一步探索。桑威教授基于自身的临床经验表示，体能状态较好、对化疗敏感的患者可能更适合自体移植序贯CAR-T治疗，对于体能较差、肿瘤负荷大且对化疗耐药的患者建议先进行CAR-T治疗，降低肿瘤负荷并达到深度缓解后，再序贯自体移植，有助于降低患者的复发率。

PD-1单抗在DLBCL研究进展及中肿经验分享

中山大学肿瘤防治中心高岩教授分享了PD-1单抗在DLBCL的研究进展及中心应用经验。不可移植或移植后进展的R/R DLBCL患者的治疗现状不容乐观，如何利用现有可及性高的药物带给患者更多生存获益是亟待解决的难题。高岩教授强调，PD-1单抗是在我国药物可及性较高的免疫治疗药物，在DLBCL治疗的最佳时机及联合方案有待探索，目前联合R-CHOP、DA-EPOCH-R等其他方案有望在R/R DLBCL治疗上取得突破。从国外经验来看，PD-1单抗联合治疗前移至一线治疗安全性良好，初步显示总体疗效提高。

*R-CHOP，利妥昔单抗联合环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、泼尼松；DA-EPOCH-R，利妥昔单抗联合依托泊苷、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺、多柔比星

目前中山大学肿瘤防治中心积累的PD-1单抗应用经验中均获得令人鼓舞的效果。（1）PD-1单抗联合西达本胺、利妥昔单抗（PCR）方案在R/R DLBCL中初步疗效可观，ORR达到69.2%，CR率为46.2%。（2）PD-1单抗联合抗CD20单抗序贯R-CHOP在一线治疗初治的老年DLBCL患者中，ORR达到100%，CR率高达87.5%。（3）PD-1单抗联合异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷（ICE）治疗R/R DLBCL的疗效可观，安全性良好，达到CR患者缓解时间持久，其中non-GCB型患者的疗效更为显著。（4）替雷利珠单抗联合来那度胺治疗non-GCB亚型R/R DLBCL老年患者，研究显示已入组的患者均达到CR，目前研究仍在进行中，期待未来的证据能进一步证实该方案对老年患者的获益。

总体而言，PD-1单抗与多种药物具有协同作用，联合应用可以提高整体疗效，相信未来PD-1单抗在R/R DLBCL治疗中会扮演前所未有的重要角色。

各抒己见

在高岩教授的精彩分享结束后，空军军医大学西京医院白庆咸教授、山东大学齐鲁医院李杰教授、天津市肿瘤医院钱正子教授、郑州大学第一附属医院张蕾教授展开了热烈的学术探讨。白庆咸教授基于自身的临床经验提出，富于T细胞的DLBCL老年患者应用常规R-CHOPE治疗高烧不退时，应用替雷利珠单抗后体温能恢复正常，未来PD-1单抗可在富于T细胞的DLBCL中进行更深入的探索。针对PD-L1表达情况对于PD-1单抗在临床应用的意义，李杰教授指出，PD-L1高表达（特别是＞30%）患者疗效更好，从PD-1单抗治疗中获益更多，但在PD-1单抗的临床应用中，特别是联合用药时不一定会参考患者的PD-L1表达情况。

关于PD-1单抗在LBCL中如何排兵布阵，钱正子教授表示，PD-1单抗与R-CHOP联合应用于DLBCL取得了令人鼓舞的效果，证明PD-1单抗与抗CD20单抗的联合具有协同作用，并且其中的糖皮质激素不影响PD-1单抗疗效。高岩教授补充道，鉴于两种表观调节药物联合PD-1单抗治疗NK/T细胞淋巴瘤（NKTCL）的初步疗效得到进一步提高，未来这一治疗模式在LBCL领域值得期待。对于PD-1单抗的最佳应用人群，张蕾教授认为，non-GCB亚型的DLBCL患者应用PD-1单抗疗效可能更好，但还需更多研究验证。最后邹立群教授补充道，LBCL中的部分亚型，比如中枢神经系统血管内LBCL、消化道LBCL等特殊部位的LBCL，EBV阳性的LBCL等，可能在PD-1单抗中得到更好的获益。

大会总结

在热烈的学术碰撞和意犹未尽的探讨后，本次会议落下帷幕。大会主席总结道，PD-1单抗的可及性高，可在LBCL领域广泛尝试应用，与利妥昔单抗、西达本胺等其他药物的联合方案初步疗效可观，希望未来能明确从PD-1单抗获益更多的患者类型，也期待有更多研究数据指导PD-1单抗的临床应用。自体移植联合CAR-T治疗的方案尽管已有初步疗效，但CAR-T疗法从临床试验走向商业化推广还有较大的差距，并且尚未明确应先进行自体移植还是先进行CAR-T治疗，仍需更进一步的研究与探索。