病例分享汇|王鲁群教授点评：靶向治疗大显身手，前线使用塞利尼索联合方案为累及CNS的MM患者带来缓解！

多发性骨髓瘤（MM）是浆细胞恶性增殖性疾病，骨髓中克隆性浆细胞异常增生，并分泌单克隆免疫球蛋白或其片段（M蛋白），导致相关器官或组织损伤。MM患者出现周围神经病变及压迫脊髓导致的神经系统并发症较为常见，但中枢神经系统（CNS）累及少见。目前，MM发生CNS浸润后无标准治疗方案，临床常用的治疗方案包括鞘内注射、局部放疗、全身化疗及自体干细胞移植¹，然而，治疗效果均不理想，亟需高效、低毒、可穿过血脑屏障直击靶点的药物为此部分患者提供临床获益。

核输出蛋白1（XPO1）是细胞中关键的核质转运蛋白，其过表达在MM疾病进展中起到重要作用。塞利尼索（商品名：希维奥^®）是全球首个获批上市的口服选择性核输出蛋白抑制剂（SINE），于2021年12月被中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，通过与地塞米松联用，治疗既往接受过治疗且对至少一种蛋白酶体抑制剂，一种免疫调节剂以及一种抗CD38单抗难治的复发/难治性（R/R）MM，为MM患者带来了新选择。值此之际，医脉通特邀山东大学齐鲁医院刘娜教授分享塞利尼索前线治疗累及CNS的MM病例，山东大学齐鲁医院王鲁群教授对该病例进行点评！

一例伴CNS累及的MM患者

患者，女，75岁，于2022年3月因考虑浆细胞骨髓瘤，给予硼替佐米联合地塞米松治疗，后因急性心肌梗死停用硼替佐米后出院。2022年4月，患者无明显诱因出现右侧肢体无力，呈进行性加重趋势，并伴有行走缓慢，走路拖拽等症状，遂入院。

基线特征

➤神经系统查体：轻度构音障碍；右侧肢体肌力2级，右侧面部及肢体感觉减退，右侧跟膝胫试验欠稳准。

➤骨髓检查：形态学：幼稚浆细胞40%；FCM：浆细胞占有核细胞21.16%，为异常浆细胞表型；FISH：未见异常；染色体核型分析：46，XX（20），未见克隆性异常；病理提示浆细胞骨髓瘤。

➤脑脊液（CSF）检查：球蛋白阳性；白细胞88.00×10⁶/L，单核细胞64.00%；总蛋白3.43g/L，脑脊液IgG3100.00mg/L；M蛋白阳性：IgG-κ。

➤血液M蛋白检查：免疫固定电泳：IgG-κ阳性35.54g/L；血免疫球蛋白测定：IgG37.54g/L，κ轻链7.24g/L，λ轻链0.49g/L；24小时尿轻链：κ轻链340mg/24小时，κ / λ10.7。

➤其他血液学检查：血钙2.1mmol/L；肌酐89umol/L；血红蛋白89g/L；β2微球蛋白7.4mg/L；白蛋白32g/L；LDH278U/L。

➤PET-CT：多骨骼骨质密度不均匀，FDG代谢不均质性增高，符合MM图像表现；双侧脑白质区缺血变性灶。

图1. 基线PET-CT检查

➤颅脑MR及增强：右侧蝶骨翼及颅骨多发占位，结合病史，多发性骨髓瘤可能性大；脑内多发缺血变性灶、软化灶；双侧丘脑区陈旧性出血灶可能；脑萎缩。

图2. 2022年4月9日 颅脑MR及增强检查

临床诊断：

MM（IgG-κ型，D-S分期Ⅲ期；ISS分期Ⅲ期，R-ISS分期Ⅲ期）、髓外浆细胞瘤（CNS累及）、ECOG 3分；肺部感染；高血压病2级（极高危）；2型糖尿病；陈旧性脑梗死；冠状动脉粥样硬化性心脏病；ST段抬高型心肌梗死恢复期；骨血管瘤；肝囊肿。

既往治疗方案及疗效

➤2022年4月28日 给予患者达雷妥尤单抗联合苯达莫司汀和地塞米松1个疗程。

➤患者右侧肌力有所改善，可下地站立。

➤M蛋白检查：M蛋白含量降低（如图3所示）。

图3. M蛋白含量在基线、化疗1疗程后的比较

既往方案疗效总结：患者既往接受1个疗程化疗后，肌力症状有所改善，M蛋白降低。

联合塞利尼索的治疗方案及疗效

➤2022年5月19日 给予患者塞利尼索（60mg po qw）联合达雷妥尤单抗（16mg/m² qw）和地塞米松（20mg qw）方案。

➤患者右侧肌力改善，可下地站立，行走200米，生活可部分自理。

➤M蛋白检查：M蛋白含量降低（如图4所示）。

图4. M蛋白含量在基线、化疗1疗程后、塞利尼索联合方案治疗后的比较

➤CSF检查：细胞学检查阴性，白细胞 0/ul，M蛋白阴性；CSF流式细胞学检查阴性，未见异常浆细胞变型。

➤颅脑MR及增强：病变较前片（2022年4月9日）缩小（如图5所示）。

图5. 左：2022年4月9日 右：2022年7月19日 颅脑MR及增强检查结果

➤血液学疗效评估：非常好的部分缓解（VGPR）。

➤髓外疗效评估：部分缓解（PR）。

总结

该患者为累及CNS的高龄MM患者，合并多种基础疾病，在接受1个疗程化疗后，进行塞利尼索联合治疗，最佳疗效评估达VGPR，病变较前缩小，肌肉功能缓解。

刘娜教授用药体会

刘娜教授：本病例为高龄MM患者，浆细胞瘤累及CNS，导致了一系列与神经系统相关的临床症状，如右侧肌无力等，严重影响了患者的生活质量。此外，患者因合并多种基础疾病，体能状态较差，对化疗的耐受性不佳，在本次入院前使用硼替佐米时发生了严重的心血管不良事件。综合以上因素，从改善患者身体机能以及提高患者药物耐受性的角度出发，考虑给予其高效且低毒的小分子靶向药物。首先，给予该例患者1个疗程的抗CD38单克隆抗体联合化疗方案，患者右侧肌力有所改善，可下地站立，M蛋白含量也有一定程度降低。为了能使患者获得更具有针对性的治疗，结合塞利尼索可显著延长原发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）小鼠生存时间的这项基础研究结果²，在随后的治疗中，为本例患者提供了塞利尼索联合达雷妥尤单抗和地塞米松方案。经此治疗后，患者最佳疗效评估达VGPR，PET-CT显示，患者颅内病灶较前缩小；血液和脑脊液M蛋白检测均为阴性；且患者肌肉功能得以显著改善，部分生活可自理。

对于累及CNS的MM患者，在治疗过程中选择全新作用机制的小分子靶向药物塞利尼索，通过直击靶点发挥抗肿瘤作用，或有望为患者带来临床获益。

王鲁群教授点评

王鲁群教授：MM是一种克隆性浆细胞异常增殖的血液系统常见恶性肿瘤，患者通常有神经系统并发症，包括周围神经病变、神经根病、脊髓压迫等，病因主要包括骨折伴椎体压迫、累及颅底和其他骨区域、代谢变化（高钙血症、尿毒症和高氨血症）等，也与治疗相关药物毒性有关³。但MM患者CNS浸润较为少见，患病率为1%，且出假阳性和假阴性结果的发生率均较高，这对后续的针对性治疗有所影响。此外，累及CNS的MM患者预后较差，诊断后2年死亡率为75%⁴。对于此类患者，目前常用的治疗策略包括鞘内注射、局部放疗、全身化疗等，但效果有限。对于高龄、体能状况不佳的患者而言，常因无法耐受化疗毒性而导致依从性降低，生活质量下降。因此，在临床上，除了需要尽早明确诊断外，亟需新型、高效、低毒、能穿过血脑屏障的小分子靶向药物，以改善患者的治疗现状。

作为首款口服XPO1抑制剂，塞利尼索可与XPO1选择性结合，从而抑制其活性，通过多条通路介导以诱导肿瘤细胞凋亡，抑制MM疾病发展，且塞利尼索作为分子量为443.3kd的小分子靶向药物，能够有效穿过血脑屏障，是累及CNS的MM患者在治疗过程中可考虑的新型药物。前期的STORM研究⁵和BOSTON研究⁶均验证了塞利尼索与多种药物联用治疗R/R MM，具有显著的临床疗效和良好的安全性。

本例CNS累及的MM患者，由于合并了较多基础疾病，对化疗的耐受性较差，因此在前线治疗时即给予其联合塞利尼索的无化疗方案。用药后的疗效评估显示，患者不仅神经系统症状明显改善，M蛋白也显著降低，MRI示颅内病灶缩小，最佳疗效评估达VGPR。可见，塞利尼索联合方案的前线使用可为累及CNS的MM患者带来疗效获益，期待后续能有更多的临床研究进一步论证，为这部分患者提供新的治疗选择！

王鲁群 教授

山东大学内科学/齐鲁医院血液科 教授，医学博士 

亚洲骨髓瘤网（AMN）委员 

中华医学会血液学分会浆细胞病学组委员 

中国医师协会多发性骨髓瘤专业委员会委员 

中国抗癌协会血液肿瘤专委会骨髓瘤与浆细胞病学组委员 

中国抗淋巴瘤联盟委员 

中国医药教育协会血液专业委员会常委 

中国老年学学会血液病专家委员会常委 

中国老年医学会血液专业委员会委员 

山东省医学会血液学专业委员会委员 

山东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员 

山东省多发性骨髓瘤工作组组长

刘娜 教授

副主任医师，山东大学齐鲁医院血液科

MD, PhD, 山东大学

主持国自然青年科学基金项目1项，省级项目1项

研究方向：恶性血液病发病、耐药机制研究

以第一作者发表SCI论文6篇

参考文献：

1.陈丽娟, 等.中枢神经系统浸润多发性骨髓瘤一例并文献复习. 白血病·淋巴瘤,2018,27 (8): 489-492.

2.Jiménez I, et al. J Neurooncol. 2020 Aug;149(1):13-25.

3.Dias ALMS, et al. Multiple myeloma and central nervous system involvement: experience of a Brazilian center. Rev Bras Hematol Hemoter. 2018 Jan-Mar;40(1):30-36.

4.Jurczyszyn A, et al. Central nervous system involvement by multiple myeloma: A multi-institutional retrospective study of 172 patients in daily clinical practice. Am J Hematol. 2016 Jun;91(6):575-80.

5.Ajai Chari, et al. Oral Selinexor–Dexamethasone for Triple-Class Refractory Multiple Myeloma. N Engl J Med . 2019 Aug 22;381(8):727-738.

6.Sebastian Grosicki, et al. Once-per-week selinexor, bortezomib, and dexamethasone versus twice-per-week bortezomib and dexamethasone in patients with multiple myeloma (BOSTON): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet . 2020 Nov 14;396(10262):1563-1573.