ESMO大咖访谈丨岑洪教授：PD-1基因敲减的靶向CD19 CAR-T细胞治疗复发难治B细胞淋巴瘤前景可期

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2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于当地时间9月9日-13日在巴黎召开。9月10日，血液肿瘤口头报告专场（Proffered Paper session）上，多项研究结果公布。广西医科大学附属肿瘤医院岑洪教授报告了一项应用PD-1基因敲减的靶向CD19 CAR-T细胞治疗复发/难治性B细胞淋巴瘤的Ⅰ期研究的初步结果，医脉通特邀岑洪教授接受采访，谈谈该研究的主要结果及意义。

医脉通：您和团队进行的一项研究探索了PD-1基因敲减的靶向CD19 CAR-T细胞治疗复发/难治性B细胞淋巴瘤的疗效，并入选了今年ESMO年会的Proffered Paper部分，能否请您介绍下这项研究的背景，以及为什么考虑进行PD-1基因敲减？

岑洪教授：目前CAR-T在B细胞淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病（ALL）以及多发性骨髓瘤（MM）的治疗中都取得了不错的疗效，也有相应的几款产品获批上市。国内也有两款靶向CD19 CAR-T获批用于B细胞淋巴瘤，但是价格非常昂贵，可及性相对较差，另外有部分患者仍会出现复发。影响CAR-T治疗疗效的主要原因包括CAR-T细胞在体内的扩增情况和CAR-T细胞在体内持续存在的时间。

PD-1是一个免疫监测点，在CD4+和CD8+ T淋巴细胞上表达，肿瘤细胞上常常表达PD-L1。PD-1/PD-L1结合可以抑制T细胞活化，诱导T细胞凋亡，影响CAR-T细胞的疗效。多项研究证明阻断PD-1/PD-L1轴可有效增强CAR-T细胞的功能。然而，该策略主要在体外进行了研究，另外我们的前期研究发现，完全敲除PD-1后细胞不能扩增也不能生长，而敲减PD-1的CAR-T细胞则能够在体外很好的扩增，不影响CAR-T细胞的抗肿瘤特性，但PD-1敲减的CAR-T细胞尚未在临床上得到充分的研究。因此我们设计了短发夹RNA（shRNA）介导的PD-1基因敲减的CAR-T细胞，使CAR-T细胞上的PD-1表达水平降低，减少与肿瘤细胞上PD-L1结合，减少T细胞的耗竭，以期使CAR-T细胞在体内存活时间更长，达到更好的杀瘤作用。

医脉通：能否请您解读下这项研究的结果？

岑洪教授：该研究是一项单臂、Ⅰ期研究，探索了PD-1基因敲减的靶向CD19 CAR-T细胞的初步疗效和安全性，共纳入16例患者，12例为复发难治性B细胞淋巴瘤（8例弥漫性大B细胞淋巴瘤[DLBCL]、2例滤泡性淋巴瘤[FL]、1例慢性淋巴细胞白血病[CLL]、1例高级别B细胞淋巴瘤[HGBL]）患者，4例为复发难治性ALL患者。所有患者的总缓解率（ORR）为62.5%，6例（37.5%）获得了完全缓解（CR）（其中3例为ALL，2例为DLBCL，1例为FL），4例（25%）获得了部分缓解（PR）。获得CR的2例DLBCL以及1例FL患者目前为止没有复发，CR持续时间分别达到了36个月、34个月和29个月，但是3例ALL患者缓解后很快复发（CAR-T治疗后2-5个月）。整体来看疗效结果与已经报道的其他CAR-T疗法类似，部分B细胞淋巴瘤患者获得了长期生存，但是ALL患者会出现复发，后续可能需要做桥接治疗，例如移植。在安全性方面，11/16例患者发生了细胞因子释放综合征（CRS），大多数（7例）为1级，4例为2级，没有发生3/4级CRS，没有发生治疗相关性脑病，没有发生治疗相关死亡，整体安全性较好。

医脉通：这项研究的初步结果表明PD-1基因敲减的靶向CD19 CAR-T细胞在白血病中的疗效并不是十分理想，请结合CAR-T的临床应用现状，谈谈您的看法？

岑洪教授：针对于CAR-T细胞的疗效，首先靶点的选择非常重要。目前在B细胞淋巴瘤和白血病中探索最多的靶点就是CD19，靶向CD19 CAR-T细胞可使部分B细胞淋巴瘤患者获得长期生存，甚至根治。但在急性白血病中很少会有根治效果，大部分患者缓解后还会复发。为什么会有如此差别？我认为关键是CD19是否在肿瘤干细胞上表达。CD19在成熟的B细胞肿瘤干细胞上广泛表达，但在ALL肿瘤干细胞上可能未必，可能只在分化程度更高的肿瘤细胞上表达。所以应用CD19 CAR-T细胞治疗ALL患者不一定能消灭肿瘤干细胞，因此还会出现复发。

其次是CAR-T细胞能否在体内与肿瘤细胞接触从而起到杀伤作用。为什么CAR-T细胞对实体瘤的治疗效果不太理想？我认为除了没有很好的靶点外，关键是CAR-T细胞不能完全地和肿瘤接触，从而攻击它。因为在实体瘤微环境中，CAR-T细胞很难和肿瘤细胞接触，另外，即使产生接触，在实体瘤微环境中杀伤能力可能也会很弱，所以疗效较差。当然相关研究还在继续，所以任重道远，期待更多相关的研究进展。

岑洪 教授

医学博士，主任医师，硕士研究生导师

广西医科大学附属肿瘤医院肿瘤内科教研室主任，肿瘤内科主任，淋巴血液及儿童肿瘤内科主任

广西抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员

CSCO淋巴瘤联盟专家委员会委员

广西抗癌协会化疗专业委员会副主任委员

广西医师协会血液医师分会常委

广西医学会血液学分会常委

擅长淋巴血液肿瘤诊断和治疗，对造血干细胞移植治疗淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤具有丰富的经验

发表SCI收录论文、中华系列杂志论文和核心期刊论文50余篇，主持和参加多项国家自然科学基金、广西自然科学基金、卫生厅重点课题和教育厅课题