患者发热背后竟然隐藏罕见病因︱病例分享

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病例资料

患者男，6岁，6个月前因腹痛伴高热于外院就诊，疑似为结核病，经6个月异烟肼和维生素B6治疗后出院，然病情未好转。此次患者因呼吸急促、肋下回缩、低氧血症入本院儿科重症监护病房，氧疗第三天好转后转入普通病房治疗。

患者实验室检查示：乙型和丙型肝炎血清学检测呈阴性；QuantiFERON-TB Gold试验阴性。血常规显示白细胞计数升高（中性粒细胞升高为9.12 × 109/L；嗜酸性粒细胞升高为0.7 × 109/L）；尿酸水平降低至142μmol/L；血清总蛋白下降为48g/L；白蛋白下降为18g/L。

患者胸部X线检查显示右侧胸腔积液（图1）；胸腔穿刺显示乳糜胸（渗出性胸腔积液），对肺吸出物用乳酸苯酚棉蓝染色（LPCB）后进行直接显微镜检查，发现无隔菌丝，具有成簇、分支的孢子囊群和顶端的圆形孢子囊，表明为根霉属（毛霉目）真菌感染（图2）。腹部CT显示左肾上有一大的囊性肿块（疑似尿瘤）,伴有肾积水和中度腹水（图3）。左肾肿块细针穿刺活检显示为根霉属真菌感染。

图1患者胸部x线检查显示右侧胸腔积液

A

B

图2 A在患者肺吸出物中发现根霉属真菌，图中显示有孢子囊孢子（绿色箭头）和孢子囊（红色箭头）；B在患者的肾囊肿抽吸物中发现根霉属真菌

图3 腹部CT显示左侧巨大肾囊肿（红色箭头）伴肾积水

入院后第五天，患者出现新发肺积液、颈部淋巴结病变、低白蛋白血症和发热。颈部淋巴结活检显示淋巴细胞聚集，弥漫性肉芽肿性炎症，嗜酸性粒细胞被大量多核巨细胞和上皮样细胞包围。高碘酸-希夫染色显示多核巨细胞胞质中真菌细胞壁呈品红色染色。二氢罗丹明123检测巨噬细胞的氧化功能活性，结果显示无荧光散发。因此，患者最终确诊为慢性肉芽肿病（CGD）合并肺和肾毛霉病。

分析讨论

CGD是一种罕见的遗传性免疫缺陷疾病，其吞噬细胞（一种白细胞）不能正常工作。该疾病由吞噬细胞烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶基因遗传突变引起，导致活性氧产生缺陷。CGD患者易受细菌和真菌感染。而毛霉菌主要感染免疫功能低下的人如CGD患者，或已经感染其他疾病的患者。高危人群还包括糖尿病患者（尤其是糖尿病酮症酸中毒患者）、实体器官移植患者、中性粒细胞减少症患者、长期全身使用糖皮质激素患者和铁超负荷（血色素沉着症）患者。

毛霉病是一种罕见但严重的由毛霉菌感染的疾病。毛霉菌是自然环境中常见真菌，通常说的毛霉菌是指毛霉目真菌，包括了55个属261个种，其中至少有38种能明确导致人类感染，其中最常见感染的真菌便是本病例中的根霉属真菌。毛霉菌常见于土壤、落叶、堆肥、动物粪便和空气中。人类通过吸入或皮肤伤口接触真菌孢子而感染毛霉病。毛霉病的主要特点为侵袭血管形成血栓而引起组织坏死,大多起病急,进展迅速,死亡率高，如2021年印度新冠肺炎患者中出现大量毛霉病病例，截至年底共报告约5万例。

根据临床表现和感染部位,毛霉病主要分为6种类型:鼻脑型、肺型、皮肤型、胃肠型、肾脏型、播散型。本例患者肺部和肾脏感染同时存在。肺毛霉病临床上多表现为发热（>38℃）、气急和咳嗽；肾毛霉病多表现为发热、侧腹痛、血尿或无尿。

毛霉病由于其非特异性的临床症状和放射学特征易被误诊。目前国际公认的诊断标准是活检组织中找到特征性菌丝和具有明确的病理形态学特征。由于毛霉菌菌丝的脆性，培养敏感性较差，在标本采集过程中，菌丝经常被破坏。因此，只有约三分之一阳性标本在显微镜下产生阳性结果。本例患者先前就差点误诊为肺结核。因此，临床上疑似病例要注意完善检查并与其他疾病鉴别。

2019年毛霉病诊断和管理全球指南推荐高剂量两性霉素B脂质体作为一线治疗，而静脉注射艾沙康唑和泊沙康唑或使用泊沙康唑缓释片治疗为中等强度推荐。同时研究证明干扰素-γ在预防严重的细菌和真菌感染中是有效的，特别是对CGD患者。

结语

毛霉病如果不及时诊断和治疗可能产生生命威胁尤其是儿童，在免疫功能低下的患者中，这种疾病常进行性发展并可能致命。在后疫情时代,具有高病死率的罕见侵袭性毛霉病的发病率显著上升，但目前尚无针对毛霉病的有效疫苗,因此快速诊断、及时采取干预与治疗措施是改善愈后的关键。毛霉病的诊断与治疗需要多学科、多部门的协同合作,对疑似毛霉病患者要立即采取最高等级护理,早期完成影像学、真菌病原学及分子生物学检查,以防延误诊断。

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