ESMO现场直击 | 黑色素瘤创新疗法有得有失，溶瘤病毒完美助攻

2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于当地时间9月9日~13日在巴黎召开。作为欧洲最负盛名和最具影响力的肿瘤学会议，ESMO年会涵盖基础研究、转化研究以及最新临床研究进展等多方面内容，将为临床实践、多学科讨论等提供广阔卓越的学术平台。黑色素瘤通常被认为是免疫原性最高的实体瘤，也是最早开展免疫治疗临床实践的瘤种。随着人们对黑色素瘤认识越来越深入，伴随着生物医学的快速发展，黑色素瘤成为许多创新方案的“试验田”。

溶瘤病毒T-VEC

ⅢB-ⅣM1a期黑色素瘤患者切除后复发风险仍然较高。术前新辅助治疗可缩小肿瘤，降低复发风险，并改善长期预后。Talimogene laherparepvec (T-VEC)是一种由I型单纯疱疹病毒经过基因工程改造的溶瘤病毒，选择性地在肿瘤细胞中病毒复制并刺激系统的抗肿瘤免疫增强抗肿瘤反应。临床前研究表明，T-VEC感染黑色素瘤细胞可直接介导细胞死亡，增强局部乃至远处的免疫反应，发挥抗肿瘤作用。初步分析（NCT02211131）显示在可切除IIIB-IVM1a黑色素瘤患者中，T-VEC+手术的2年无复发生存（RFS）率为29.5%，单独手术为16.5%（总体HR 0.75；80%CI 0.58-0.96 DummerNatMed2021）。本次ESMO会议报告了最终的5年随访结果。

纳入研究的为可切除ⅢB-ⅣM1a期黑色素瘤且≥1个可注射性皮肤、皮下或淋巴结病变的患者，并按1:1随机分配至试验组（6剂量/12wks的T-VEC新辅助治疗，然后行手术切除）与对照组（单独行手术治疗）。术前给予T-VEC治疗直至手术，无残留的可注射肿瘤或不耐受。研究者选择的辅助治疗方案允许在两组中应用。在随机化5年后分析最终RFS。

截至2022年5月30日，所有150例患者的中位随访时间为63.3个月（范围0.1-86.8）。试验组和对照组的RFS的5年KM估计值分别为22.3%和15.2%（HR0.76，80%CI0.60-0.97），无事件生存期(EFS)的5年KM估计值分别为43.7%和27.4%（HR0.57,80%CI0.43-0.76），总生存期（OS）的5年KM估计值分别为77.3%和62.7%（HR0.54,80%CI0.36-0.81）。局部RFS、区域RFS和无远处转移生存（DMFS）的HR分别为0.82（80%CI 0.64-1.06）、0.81（80%CI 0.62-1.05）和0.73（80%CI 0.57-0.94）。没有检测到新的安全信号。

对可切除IIIB-IVM1a期黑色素瘤患者进行新辅助治疗的最大随机试验的最终结果显示，新辅助T-VEC+手术与标准手术相比，在5年时的RFS、EFS、DMFS和OS均有持久改善。这些结果证明肿瘤内应用溶瘤病毒可以获得有意义的长期全身反应，支持在该人群中应用新辅助T-VEC+手术。

偏向性IL-2通路激动剂

Bempegaldesleukin（BEMPEG）是一种偏向性IL-2信号通路激动剂，旨在刺激患者自身的免疫系统来对抗癌症。BEMPEG联合免疫检查点抑制剂有望进一步提高疗效。BEMPEG联合PD-1抑制剂纳武利尤单抗（NIVO）治疗晚期黑色素瘤患者在1/2期PIVOT-02研究中显示出临床活性和可控的安全性。基于此，3期、随机、开放标签PIVOT IO 001研究（NCT03635983）在晚期黑色素瘤中评估BEMPEG+纳武利尤单抗对比纳武利尤单抗的疗效和安全性。

该研究纳入了先前未经治疗的、不可切除或转移性黑色素瘤患者，按1:1随机分配接受BEMPEG 0.006mg/kg IV+NIVO360mg IV Q3W或NIVO 360mg IV Q3W，按PD-L1肿瘤细胞表达、BRAF突变状态和AJCCv8M阶段分层。主要终点是客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）和OS，均根据RECIST v1.1通过盲法独立中央审查评估。总体研究显著性水平α为0.05，ORR为0.001，PFS为0.03，OS为0.019。假设检验均为双侧。

783例患者被随机分配到BEMPEG+NIVO（n=391）或NIVO（n=392）；各组基线特征保持均衡。ORR中位随访时间为19.3个月，PFS中位随访时间为11.6个月。结果显示：

➤BEMPEG+NIVO组的ORR为27.7%，而NIVO单药组为36.0%（双侧P=0.0311）。

➤BEMPEG+NIVO组疾病控制率（DCR）为56.1%，NIVO单药组为58.5%。

➤BEMPEG+NIVO组中位PFS为4.17个月（95%CI，3.52-5.55），NIVO单药组为4.99个月（4.14-7.82）；HR 1.09；97%CI,0.88-1.35;P=0.3988。

➤BEMPEG+NIVO组中位OS为29.67个月（95%CI，22.14-未达到[NR]），NIVO单药组为28.88个月（21.32-NR）；HR=0.94；99.93%CI,0.59-1.48；P=0.6361。

安全性方面，与NIVO单药组相比，BEMPEG+NIVO组3-4级药物相关不良事件（AE）和严重AE发生率更高。特别需要关注的AE是缺血性脑血管事件，BEMPEG+NIVO组和NIVO单药组发生率分别为2.6%和0.8%。BEMPEG+NIVO组有3例BEMPEG+NIVO治疗相关死亡，NIVO单药组有1例。

该研究显示，在晚期黑色素瘤患者中，BEMPEG+NIVO对比NIVO没有显示出临床疗效。主要终点ORR、PFS和OS不符合预先设定的统计显著性边界。联合方案的毒性增加。正在进行的生物标志物分析可能有助于进一步解释研究结果。

参考文献：

1.R. Dummer,et al. Final 5-year results of the phase II, multicenter, randomized,open-label trial of talimogene laherparepvec (T-VEC) neoadjuvant treatment (Tx) plus surgery vs immediate surgery in patients (pts) with resectable stage IIIB-IVM1a melanoma (MEL).2022 ESMO.Abstract LBA39.

2.A. Diab,et al. PIVOT IO 001: First disclosure of efficacy and safety of bempegaldesleukin (BEMPEG) plus nivolumab (NIVO) vs NIVO monotherapy in advanced melanoma (MEL).2022 ESMO.Abstract 785O.