ESMO现场直击 | ADC势不可挡，新一代发力在即

2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于当地时间9月9日~13日在巴黎召开。作为欧洲最负盛名和最具影响力的肿瘤学会议，ESMO年会涵盖基础研究、转化研究以及最新临床研究进展等多方面内容，将为临床实践、多学科讨论等提供广阔卓越的学术平台。

抗体药物偶联物(ADC)是近年全球肿瘤药物研发的热点领域，ADC药物的研发丰富了临床治疗选择，新一代ADC药物也在不断崛起。ESMO会议上公布了两种新型ADC（ZW49和DS-7300）在实体瘤中的初步数据，展现出抗肿瘤潜力。

ZW49

Zanidatamab Zovodotin（ZW49）是一种新型的双特异性抗体-药物偶联物（ADC），在Zanidatamab的基础上添加了毒素MMAE而组成，利用前者增强的抗体内化作用，向肿瘤细胞输送毒素，诱导肿瘤细胞死亡。ZW49目前正在进行首次人体剂量递增（DE）和剂量扩展（DX）研究，用于治疗局部晚期或转移性HER2阳性癌症患者。

DE队列：在3+3设计中，HER2阳性癌症患者接受ZW49 IV QW（持续治疗3周，休息1周；1-1.75mg/kg）、Q2W（1-2mg/kg）或Q3W（2-3mg/kg）。

DX队列：经中心确认的HER2阳性癌症以及存在可测量病灶的患者以DE中确定的推荐剂量（RD[s]）接受ZW49治疗。主要终点是安全性和耐受性；次要终点包括根据RECIST v1.1评估的客观缓解率（ORR）。

截至2022年6月9日，76例（DE[52]和DX[25]；女性：58%；中位年龄：59岁[范围，24-83]）接受ZW49治疗。最常见的组织学类型为胃癌（27%）和乳腺癌（22%）；69%的患者既往接受过抗HER2靶向治疗；既往中位治疗线数为3（范围：1-16）。接受Q3W治疗的患者推荐剂量为2.5mg/kg。

1例患者观察到2级[Gr]剂量限制性毒性——角膜炎＞14天并缓解至1级（2.5mg/kg Q3W DX队列）。70（91%）例患者出现与治疗相关的不良事件（TRAEs）；多数为1或2级。最常见的TRAEs（20%患者）包括角膜炎（43%）、脱发（25%）和腹泻（25%）。9（13%）例患者出现≥3级TRAEs，包括2例4级事件（输液相关反应和中性粒细胞计数减少）。未报告间质性肺病和肿瘤相关死亡。

接受ZW49 2.5mg/kg Q3W治疗的29例疗效可评估的患者中，经确认的多种癌症类型的ORR为31%，疾病控制率（DCR）为72%。

该研究显示，ZW49具有可管理的安全性，单药在接受过多线治疗的HER2阳性癌症患者中具有令人鼓舞的抗肿瘤活性。在DE队列中ZW49 1.75mg/kg QW剂量水平正在继续招募，在DX队列中1.5mg/kg QW剂量在继续招募中。

DS-7300

B7-H3过表达与多种癌症的不良预后相关。DS-7300是一种具有拓扑异构酶I抑制剂有效载荷（DXd）的B7-H3靶向ADC。DS-7300剂量探索研究（NCT04145622）表明DS-7300具有良好的耐受性以及抗肿瘤活性。研究者在特定肿瘤类型中进行了扩展队列研究。

这项针对DS-7300的1/2期首次人体研究招募了未选择B7-H3表达的肿瘤患者；12.0mg/kg剂量用于正在进行的扩展队列。疗效/安全性分析包括4.8-16.0mg/kg队列中的患者；在2次基线扫描后或因任何原因停药的患者中评估疗效。

截至2022年6月30日，共有147例患者（中位年龄66岁；男性125例）接受了DS-7300治疗（剂量递增队列81例；剂量扩展队列66例）。既往中位治疗线数为5（范围1-14）。

在36/100例（36%）患者中观察到缓解（小细胞肺癌[SCLC]患者11/19例；鳞状非小细胞肺癌[sqNSCLC]患者2/5例；转移性去势抵抗性前列腺癌[mCRPC]患者18/54例；食管鳞癌[ESCC]患者5/22例）。

总体安全性与既往报道一致，98%的患者发生治疗期间不良事件（TEAE）；最常见（>30%）的是恶心（61%）、输液相关反应（35%）和呕吐（31%）。与8.0和12.0mg/kg队列相比，16.0mg/kg队列中的严重和3级TEAE发生率更高。

该研究显示，DS-7300在接受多线治疗的SCLC、sqNSCLC、ESCC和mCRPC患者中具有持久的抗肿瘤活性，并且耐受性良好。这些数据支持DS-7300的进一步开展临床研究，包括在SCLC（NCT05280470）中进行2期剂量优化研究，起始剂量水平为8mg/kg和12.0mg/kg。

参考文献：

1.K. Jhaveri,et al. Preliminary results from a phase I study using the bispecific,human epidermal growth factor 2 (HER2)-targeting antibody-drug conjugate (ADC) zanidatamab zovodotin (ZW49) in solid cancers.2022 ESMO.Abstract 460MO.

2.T. Doi,et al. DS-7300 (B7-H3 DXd antibody-drug conjugate [ADC]) shows durable antitumor activity in advanced solid tumors:Extended follow-up of a phase I/II study.2022 ESMO.Abstract 453O.