ESMO 大咖点评 | 徐松涛教授：新辅助免疫联合使可切除肺癌 pCR“翻番”！期待长期生存结果

编辑：小园

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欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）是欧洲最负盛名和最具影响力的肿瘤学会议。2022年ESMO大会于2022年9月9日-13日以线下（法国巴黎）结合线上的方式举行。ESMO大会涵盖基础研究、转化研究以及最新临床研究进展，将为临床实践、多学科讨论等提供广阔、卓越的学术平台。肺癌领域有多项重磅研究亮相今年ESMO大会。

在口头报告专场，Iris Bahce教授公布了II期INCREASE研究结果，该研究探索了新辅助纳武利尤单抗+伊匹木单抗在局部晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的安全性和疗效。医脉通有幸邀请到复旦大学附属中山医院徐松涛教授进行了深入解读，详情如下：

专家简介

徐松涛 教授

复旦大学医学博士

复旦大学附属中山医院胸外科

上海市老年医学中心胸外科主任医师

国际肺癌研究协会（IASLC）会员

中国医药教育协会肺癌医学教育委员会委员

上海市中西医结合学会胸外科专委会委员

福建省医学会胸外科分会委员

参与制定非小细胞肺癌分子残留病灶专家共识(2021)；早期肺癌围术期治疗专家共识(2019)；原发性肺癌诊疗指南(2018)；肺叶切除术后胸管管理指南和术后机械通气管理指南(2017)

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II期INCREASE研究详情

Iris Bahce教授

背景

新辅助放化疗（CRT）和手术是局限性纵隔淋巴结转移局部晚期NSCLC患者的治疗选择。病理完全缓解（pCR）与生存率改善相关，但CRT后仅约30%患者可改善生存。研究者假设通过激活抗原提呈细胞和效应T细胞，术前CRT+双免疫检查点抑制剂可改善病例缓解并增强免疫应答率。II期INCREASE研究中，研究者探索了伊匹木单抗+纳武利尤单抗+CRT在这类患者中的疗效。

方法

这项单臂、前瞻性 II 期试验计划纳入26例（临界）可切除、T3-4N0-2 NSCLC 患者。研究于2020年2月开始入组。预设pCR阈值为60%，单独 CRT组的pCR阈值设定为30%。共同主要终点为pCR和主要病理反应（MPR，残留存活肿瘤细胞≤10%）、安全性。每周期第1天，给予含铂双药CRT，伊匹木单抗（1 mg/kg IV）和纳武利尤单抗（360mg 固定剂量 IV），3 周后序贯纳武利尤单抗（360mg 固定剂量IV）。放射治疗共给予50-60 Gy，2 Gy/每日一次，最后一剂放疗后 6 周进行切除术。

研究设计

结果

迄今为止，24例接受手术治疗的患者中有15例（63%）患者达到pCR。MPR率为79%。

患者基线特征

主要研究终点

CRT中加入伊匹木单抗+纳武利尤单抗治疗具有可接受的毒性，3-4 级治疗相关不良事件发生率为67%。无患者因新辅助治疗而延误手术。无治疗相关的死亡事件发生。

安全性分析

新辅助治疗增强了CD4+和CD8+细胞、外周血中记忆细胞亚群的表达，并增加了肿瘤引流淋巴结中 CD8+ T 细胞标志物的表达。

新辅助双免疫联合治疗促进T细胞活化

结论

研究结果表明，新辅助纳武利尤单抗+伊匹木单抗加入到CRT中安全可行，可为患者带来深度病理缓解，pCR率和MPR率分别达到63%和79%。研究数据支持，在计划给予CRT的局部晚期NSCLC中可加入这一联合治疗方案，并支持在不可手术患者中探索该联合方案的疗效。

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 2022 ESMO大咖点评   —— 徐松涛教授

徐松涛教授：T3以上的大肿瘤对外科医生是一个挑战，新辅助放化疗是一个重要的治疗选择。CSCO指南对T3-4N1肺上沟瘤推荐新辅助放化疗（I级推荐），对T4N0、T3-4N1-2可切除的非肺上沟瘤的NSCLC推荐新辅助化疗±放疗（II级推荐）。今年ESMO大会公布结果的INCREASE研究，是一项评价新辅助纳武利尤单抗+伊匹木单抗联合同步放化疗对于可切除或潜在可切除的局部晚期NSCLC患者安全性和疗效的单臂II期研究。该研究的主要亮点在于：

研究结果达到了预设的主要终点：手术患者pCR率达到63%（15/24例）、MPR率达到79%（19/24例）。传统的含铂化疗+60Gy同步放疗的pCR率大约30%，加入纳武利尤单抗+伊匹木单抗后pCR率翻倍，提示放化疗联合免疫治疗后可以显著提高病理缓解率和缓解深度。病理缓解的改善和提高生存率相关，因此INCREASE研究的次要终点EFS和OS数据值得期待。

免疫治疗加入新辅助放化疗后，弥补了化疗作为单一全身治疗手段的不足，强化了对肿瘤的全身控制。新辅助治疗的目的不仅仅是为了缩瘤降期、提高手术切除率，更重要的是为了延缓复发和延长生存。INCREASE研究结果显示，纳武利尤单抗+伊匹木单抗联合新辅助放化疗增强了CD4+和CD8+细胞、外周血中记忆细胞亚群的表达，并增加了肿瘤引流淋巴结中 CD8+ T 细胞标志物的表达。有可能从机制上阐明双免联合放化疗的抗肿瘤免疫协同效应。

INCREASE研究的安全性可以接受：无患者因新辅助治疗而延误手术，无治疗相关的死亡事件。治疗相关的3-4 级不良事件发生率为67%，免疫治疗相关的3-4 级不良事件发生率为19%，可以说纳武利尤单抗+伊匹木单抗的加入并没有显著增加安全性事件。

INCREASE研究中：超过一半的患者是PD-L1表达≥50%的患者（占63%）、T4（占66%）、N0（占59%）；绝大多数患者接受了2周期化疗（占89%）、2周期免疫治疗（占93%）和50Gy放疗剂量（占88.%%）。中位手术间隔时间是新辅助治疗结束后6周（5~9周）。这些重要的参数可以为临床实践提供参考。

总之，INCREASE研究结果表明，新辅助纳武利尤单抗+伊匹木单抗联合同步放化疗对于可切除或潜在可切除的局部晚期非小细胞肺癌的治疗安全有效，作为能使病理缓解率翻倍、而副反应增加不多的联合治疗模式是很有前途的，当然，还需要更长时间的随访以及更大样本的研究来进行验证。

参考文献：

Ipilimumab plus nivolumab and chemoradiotherapy followed by surgery in patients with resectable and borderline resectable lung cancer: The INCREASE trial.950O. 2022 ESMO.