前景光明！一文了解SGLT2抑制剂在HFmrEF中的发展

与其他亚型相比，射血分数轻度降低的心力衰竭（HFmrEF）患者的预后较差，缺乏有效的治疗方法。有限的证据表明，SGLT2抑制剂可能是HFmrEF患者降低因心衰住院和心血管死亡率的有效方法，但仍需要更多试验明确的HFmrEF亚组分析来进一步验证支持。

本综述重点介绍3种主要的SGLT2抑制剂（达格列净、恩格列净和索格列净）对HFmrEF患者的心血管影响。叙述性回顾了研究SGLT2抑制剂治疗左心室射血分数（LVEF）＞40%的心衰疗效试验以及LVEF亚组分析，简要描述了SGLT2抑制剂发挥心脏保护作用的可能机制。

一、SGLT2抑制剂治疗LVEF＞40%的心衰相关试验

1. 达格列净

DECLARE-TIMI 58试验显示，达格列净10mg/天可降低有动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险的2型糖尿病患者因心衰住院的风险。

之后，DAPA-HF试验结果表明，无论合并糖尿病或基线心衰治疗如何，达格列净可显著降低HFrEF患者的心血管死亡、因心衰住院和肾脏复合结局风险。

基于这些结果，达格列净在美国和欧盟获批用于治疗HFrEF，但由于证据不足，尚未获批用于HFmrEF。然而，在一些随机对照试验中，LVEF>40%的亚组分析提示了达格列净在HFmrEF患者中的潜在治疗效果。

➤PRESERVED-HF试验

PRESERVED-HF试验是一项多中心随机对照试验，主要终点是12周时的堪萨斯城心肌病问卷临床总结评分（KCCQ-CS）。共有324例LVEF>45%（中位LVEF为60%）的患者被随机分配接受12周的达格列净10mg/天或安慰剂。达格列净组在12周时KCCQ-CS显著增加了5.8分（95%CI，2.3-9.2；P=0.001）。此外，达格列净还改善了6分钟步行试验的结果（效应量20.1m，P=0.007），促进了体重减轻（效应量0.72kg，P=0.046）。在安全性方面，两组之间的不良事件无显著差异。

研究结果表明，短期应用达格列净在LVEF>45%的心衰患者中耐受性良好，并显著改善了患者报告的与心衰、行走限制和运动功能相关的症状。

➤DELIVER试验

DELIVER试验是一项全球多中心、双盲、随机对照、事件驱动试验，旨在评估在HFmrEF和HFpEF患者在中应用达格列净的安全性和有效性。试验最终纳入6263例NYHA II-IV级、LVEF>40%的心衰患者。

这项试验研究了HFmrEF的两个重要亚组——诊断时为HFmrEF的患者亚组和HFrEF改善的患者亚组。主要终点为由心血管死亡、因心衰住院和因心衰急诊就诊的复合事件终点。

研究结果显示，达格列净可显著降低主要复合事件终点发生率18%，且所有组成事件的发生风险都有一定程度的降低。此外，在预先设定的亚组分析中，患者获益一致。

2. 恩格列净

EMPA-REG OUTCOME试验的亚组分析显示，恩格列净在治疗HFmrEF患者方面有巨大前景。

该试验研究了恩格列净在糖尿病患者（无论有无心衰病史）中的疗效，未收集到LVEF数据。因此，将经过验证的射血分数预测模型应用于心衰亚组，以确定治疗效果与LVEF之间的相关性。该试验（n=7001）中约10%（n=687）的糖尿病患者有心衰病史；其中69.7%（n=479）被预测为HFrEF/HFmrEF，30.3%（n=208）为HFpEF。

在3.1年的中位随访中，恩格列净被证明可有效降低心血管死亡或因心衰住院复合事件、心血管死亡、因心衰住院、伴心衰（无论预测LVEF如何）的2型糖尿病患者的全因死亡风险，这些获益在各亚组中一致。这些发现与EMPEROR-Preserved试验一致。

➤EMPEROR-Preserved试验

EMPEROR-Preserved试验是第一项评估恩格列净在HFmrEF和HFpEF患者（无论有无糖尿病）中的疗效和安全性的试验。试验纳入23个国家622个中心的5988例NYHA II-IV级、LVEF＞40%的心衰患者（平均年龄71岁）。患者被随机分为恩格列净组（10mg每日一次，n=2997）和安慰剂组（n=2991）。

在中位随访26.2个月期间，恩格列净组的总体主要复合结局（因心衰住院或心血管死亡）的发生率为13.8%，显著低于安慰剂组（17.1%）（HR，0.79；95%CI，0.69-0.90；P<0.001）。

此外，亚组分析表明，无论LVEF如何及是否合并糖尿病，患者在因心衰住院方面的获益一致。然而，基线LVEF≥60%（HR，1.06）、40%<LVEF<50%（HR，0.57）和50%<LVEF<60%（HR，0.66）患者因心衰住院的治疗效果存在异质性(P趋势=0.008)，提示LVEF较高患者的因心衰住院获益可能降低。

3. 索格列净

➤SOLOIST-WHF试验

双盲、III期、随机对照试验——SOLOIST-WHF试验证明了2型糖尿病患者失代偿性HFmrEF发作后早期开始索格列净治疗的潜在疗效和安全性。试验共纳入32个国家306个中心的1222例2型糖尿病患者（平均年龄69岁），中位LVEF为35%。其中79.1%的患者LVEF＜50%，但HFmrEF的确切分数未指定。患者随机接受索格列净（n=608）或安慰剂（n=614）。

在中位随访9个月后，索格列净组的总体主要复合结局（包括心血管死亡、因心衰住院和因心衰急诊就诊）的发生率（每100名患者-年的事件数）为51.0，安慰剂组为76.3（HR，0.67；95%CI，0.52-0.85；P<0.001）。

无论LVEF和首次给药时间如何，患者获益一致。该试验还表明，索格列净在降低心血管死亡和因心衰住院风险方面的表现几乎与上述选择性SGLT2抑制剂的表现相同。

二、心脏保护作用的机制

SGLT2抑制剂是不依赖于胰岛素分泌来改善血糖控制的新型降糖药物。目前SGLT2抑制剂心血管获益的确切机制仍不确定，但SGLT2抑制剂的几个独特机制（血糖控制以外）或可解释为什么SGLT2抑制剂具有心脏保护作用，而其他降糖药物没有。

1. 利尿作用

SGLT2抑制剂可减少钠和葡萄糖的重吸收，从而导致渗透性利尿。与袢利尿剂相比，SGLT2抑制剂可减少组织间液容量，改善充血，同时不会显著影响有效循环血量和器官灌注。此外，对血浆容量的适度影响似乎可降低前、后负荷，有助于逆转心脏重构而不增加交感神经活动。然而，许多研究表明，SGLT2抑制剂利尿作用时间相对较短。一些研究甚至报告容量状态与SGLT2抑制剂在HFrEF中的获益之间没有关联。

2. 自适应细胞重新编程

通过糖尿促进尿热量损失，SGLT2抑制剂可以诱导心肌“空腹模拟”代谢状态，其中sirtuin 1（SIRT1）和单磷酸腺苷激活的蛋白激酶（AMPK）信号通路被激活，Akt/mTOR被抑制。这些变化增强了抗氧化活性，使线粒体结构和功能正常化，增加自噬，抑制炎症，改善收缩活性，减少冠状动脉微血管损伤，并减轻心肌病的发展。然而，需要专门的人类研究证据来验证这一假设。

3. 钠-氢逆向转运抑制

在兔子和大鼠试验中，SGLT2抑制剂被证明可以下调心肌钠-氢交换器，从而减少心肌细胞胞质钠和钙含量，并增加线粒体钙含量。这些效应改善了心脏收缩活动，改善了线粒体功能，减少了氧化应激，并可能减少心脏肥大、纤维化和心脏重构。然而，目前尚不清楚这些变化是否可以转化为对心衰有临床意义的影响。

4. 心肌能量供应

SGLT2抑制剂可以通过增强酮体的可用性来增强心肌ATP的产生。增强的酮代谢改善了心脏能量不足时的心肌能量效率，这似乎可以减少心肌炎症和纤维化。然而，需进一步研究来测试心肌酮代谢是否必要且足以引起心衰患者的心血管获益。

总之，根据目前可用的证据，SGLT2抑制剂（特别是恩格列净、达格列净和索格列净）不仅可以作为糖尿病患者预防心血管事件的有利选择，而且可能是HFmrEF患者降低因心衰住院和心血管死亡的有效疗法，但仍需要进一步研究。

资料来源：Xizi Shen, Xingping Shen. Promise of sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors in heart failure with mildly reduced ejection fraction. ESC Heart Fail. 2022 Aug; 9(4): 2239-2248. doi: 10.1002/ehf2.14005. Epub 2022 Jun 1. PMID: 35642772; PMCID: PMC9288809.