​郑向前教授：2022ESMO普拉替尼治疗RET变异甲状腺癌数据再次更新，续写更长生存

欧洲最负盛名和最具影响力的肿瘤学会议——欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于近日在法国巴黎顺利闭幕，甲状腺癌（TC）系统治疗群星闪耀，不仅有基础研究的持续深挖，亦有创新疗法的进展汇报。其中，ARROW研究中的TC研究数据持续更新，再一次证实了普拉替尼在RET变异甲状腺癌患者中的疗效与安全性。医脉通特邀天津医科大学肿瘤医院郑向前教授对此次数据更新进行解读。

专家简介

郑向前 教授

天津医科大学肿瘤医院甲状腺颈部肿瘤科科主任

主任医师 博士生导师

中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会常委兼秘书长

中国抗癌协会头颈肿瘤专业委员会常委兼秘书长

中国抗癌协会青年理事会常务理事

中华医学会肿瘤分会青年委员

中国医药教育协会常务理事

中国医药教育协会头颈肿瘤专业委员会副主任委员

亚太甲状腺学会（AOTA）委员

普拉替尼是一款强效、高选择性、泛瘤种RET抑制剂，已于国内外获批用于需要系统性治疗的晚期或转移性RET突变型MTC以及需要系统性治疗且放射性碘难治（如果放射性碘适用）的晚期或转移性RET融合阳性TC成人和12岁及以上儿童患者的治疗。普拉替尼治疗RET变异晚期TC的结果相继登陆国际顶尖期刊与学术盛会。本次ESMO年会中，ARROW研究持续更新了3个队列的客观缓解率（ORR）、中位缓解持续时间（mDoR）及中位无进展生存期（mPFS）等数据。

截止2021年10月18日，意向治疗人群（ITT）囊括了145例RET突变MTC患者（凡德他尼/卡博替尼［C/V］经治的患者：n=67；经其他系统治疗的患者：n=11；未经治的患者：n=67）以及25例经治（包括放射性碘）RET融合阳性TC患者。在C/V经治的RET突变患者中，82.1%患者接受过1或2线治疗，并有10.4%患者具有基线中枢神经系统（CNS）转移。经治RET融合阳性TC患者中有40%接受过≥3线治疗，且四成患者具有基线CNS转移。 

表1 ITT人群基线特征1

表2 疾病可评估人群和ITT人群的更新结果1

普拉替尼助力RET突变MTC患者长生存

结果显示，普拉替尼在C/V经治RET突变MTC患者中的ORR和18个月DoR率与既往相似，分别为55.7%和67.5%，mDoR由21.7个月延长至25.8个月；mPFS更新至25.8个月。 

图1  C/V经治RET突变MTC患者靶病灶缓解情况 

在初治RET突变MTC患者中，普拉替尼的ORR、mDoR与既往一致，分别为77.4%和NR，18个月mDoR率由74%更新至79.8%。此外，该队列的mPFS与mOS在本次更新中仍未达到。

图2  初治RET突变MTC患者靶病灶缓解情况

瀑布图显示，在C/V经治和初治的RET突变MTC人群中，普拉替尼对于RET M818T、半胱氨酸结构域突变等多种类型均有效。

表3 ITT人群的mPFS和mOS更新结果

图3  RET突变MTC人群PFS结果

普拉替尼治疗RET融合甲状腺癌强效持续缓解，为碘难治患者提供新选择

本次更新结果中，RET融合TC患者队列由21人扩大至25人，人群基线与既往相似。更新结果显示，该队列的ORR和18个月DoR率分别为90.9%以及50.2%，mDoR和mPFS分别为23.6个月和25.4个月。

在安全性方面，普拉替尼整体耐受性可控、可管理，因治疗相关不良事件（TRAEs）导致的剂量减少或者中断的发生率分别为52.6%和5.7%。此次更新结果与既往报道的普拉替尼安全性特征一致。

郑向前教授点评：

精准检测助力精准诊疗

以靶向药物为基础的系统治疗已成为不可手术或碘难治（RAIR）甲状腺癌患者的重要治疗选择。多激酶抑制剂（MKI）是临床实践中广泛应用的靶向药物，但由于MKI有时会对其他受体的效应强于其对TC致癌基因的作用，“靶外作用”会导致一些不良事件（AEs）的发生，进而导致剂量减少或停药，影响患者生活质量与预后2-3。针对特定致癌基因改变的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）是当前TC领域的研究热点。

 RET基因可调节细胞增殖、生长、分化、迁移和凋亡，RET基因变异被认为是甲状腺癌等多个瘤种形成发展的重要因素4-5。研究显示，几乎所有遗传性MTC和约50%的散发性MTC均存在RET突变，约10%-20%的甲状腺乳头状癌（PTC）患者存在RET融合，并有19.4%的RAIR PTC存在RET/PTC重排6-7。因此，精准检测TC相关的基因改变，不仅有助于了解其发病机制，亦便于治疗方案的制定。 

普拉替尼持续保持一线获益，未来探寻更多临床应用场景

本次ESMO年会更新的数据显示，普拉替尼在RET变异TC中继续保持优异的临床疗效和可管理的安全性。截止2021年10月18日，普拉替尼在C/V经治的RET突变MTC患者中的mDoR与mPFS均为25.8个月，而在初治RET突变MTC患者中均尚未达到，提示普拉替尼会为初治MTC带来更长的生存获益。此外，无论是对于预后较差的M918T位点突变，还是其他突变亚型，普拉替尼均显示出明显的抗肿瘤作用。

RET融合阳性TC队列的样本量在此次更新中持续扩大，由既往的21例扩展至25例。患者基线显示，40%患者接受过≥3线系统治疗，4成患者存在基线CNS转移。即使在患者存在诸多不良预后因素的情况下，普拉替尼在经治RET融合阳性TC患者中仍取得了90.9%的ORR、23.6个月的mDoR以及25.4个月的mPFS。值得关注的是，普拉替尼在该患者群体中的中位至首次缓解时间为1.9个月8，提示普拉替尼能带来快速且持续的抗肿瘤作用。普拉替尼以其确切的临床优势已被纳入多项权威诊疗指南，包括《NCCN甲状腺癌指南》、《中国肿瘤整合诊治指南(CACA)—甲状腺癌》、《CSCO分化型甲状腺癌诊疗指南(2021)》、《甲状腺癌RET基因检测与临床应用专家共识2021版》和即将发布的《CSCO甲状腺髓样癌诊疗指南(2022)》以及《晚期甲状腺癌靶向药物应用中国专家共识(2022年版)》等多项指南共识，成为了我国甲状腺癌规范化治疗的重要组成部分。

从外科角度，普拉替尼较高的ORR提示其或可为RET变异TC患者的新辅助治疗提供选择。初步研究表明，短期新辅助靶向治疗，可缩小肿瘤、减轻肿瘤对周围组织器官的侵犯，使不可手术转化为可手术，降低手术难度与风险，提高手术根治性9。期待普拉替尼在未来能够探索其在围手术期以及联合其他靶向和免疫等药物的应用，以扩大应用人群，使更多患者从中获益。

参考文献

1、 Mimi I. Hu, Vivek Subbiah, Aaron S. Mansfield, et al. Updated ARROW data: pralsetinib in patients with advanced or metastatic RET-altered thyroid cancer. 2022ESMO 1654P.

2、 张颖超,邓先兆,郭伯敏,丁政,杨治力,伍波,樊友本.甲状腺癌分子诊断和靶向治疗的新进展及应用[J].中华内分泌外科杂志,2021,15(05):546-550.

3、 Subbiah V, Hu MI, Wirth LJ, et al. Pralsetinib for patients with advanced or metastatic RET-altered thyroid cancer (ARROW): a multi-cohort, open-label, registrational, phase 1/2 study [published correction appears in Lancet Diabetes Endocrinol. 2021 Oct;9(10):e4]. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021;9(8):491-501.

4、 宋创业,严丽,孟艳林,尚培中,吕瑞昌,刘冰,张江华,张克俭.甲状腺癌发生发展及预后的相关影响因素[J].中华普通外科学文献(电子版),2020,14(01):72-75.

5、 罗定远,廖健伟.甲状腺癌RET基因检测与临床应用专家共识（2021版）[J].中华普通外科学文献(电子版),2022,16(01):1-8.

6、 Subbiah V, Gainor JF, Rahal R, et al. Precision Targeted Therapy with BLU-667 for RET-Driven Cancers. Cancer Discov. 2018;8(7):836-849.

7、 Romei C, Ciampi R, Faviana P, et al. BRAFV600E mutation, but not RET/PTC rearrangements, is correlated with a lower expression of both thyroperoxidase and sodium iodide symporter genes in papillary thyroid cancer. Endocr Relat Cancer. 2008;15(2):511-520.

8、 Subbiah V, Hu MI, Wirth LJ, et al. Pralsetinib for patients with advanced or metastatic RET-altered thyroid cancer (ARROW): a multi-cohort, open-label, registrational, phase 1/2 study [published correction appears in Lancet Diabetes Endocrinol. 2021 Oct;9(10):e4]. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021;9(8):491-501.

9、 张颖超,邓先兆,郭伯敏,丁政,杨治力,伍波,樊友本.甲状腺癌分子诊断和靶向治疗的新进展及应用[J].中华内分泌外科杂志,2021,15(05):546-550.