大咖访谈丨关涛教授：ctDNA在新诊断弥漫大B细胞淋巴瘤中的临床价值分析

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2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于当地时间9月9日-13日在巴黎召开。9月12日，在血液肿瘤Mini Oral专场上，多项研究结果公布。山西省肿瘤医院关涛教授报告了一项ctDNA在新诊断弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中临床价值的回顾性分析结果，医脉通特邀关涛教授接受采访，谈谈该研究的主要结果及意义。

医脉通：恭喜您和团队的研究“ctDNA在新诊断DLBCL中的临床价值的回顾性分析”入选了2022 ESMO的Mini Oral部分，首先想请您简单介绍一下ctDNA，ctDNA检测与PET-CT相比有何优劣势？

关涛教授：说到循环肿瘤DNA（ctDNA），首先要了解一个概念就是游离DNA，游离DNA在外周血血浆中稳定存在，它是细胞在凋亡后释放到外周血的DNA分子，当人体发生肿瘤时，肿瘤细胞死亡后的DNA同样也会释放到外周血，这种释放到外周血的肿瘤来源的DNA分子就是循环肿瘤DNA。

PET-CT对于DLBCL治疗前的评估和治疗后的疗效评价都是非常重要的，而ctDNA同样具有治疗前判断预后和治疗后判断疗效的作用，它的优势在于更能反映肿瘤在体内的整体情况，弱化了肿瘤在体内组织来源异质性的问题；ctDNA所携带的基因信息也可以用于DLBCL的精细化分子分型、靶向药物的选择以及疾病转化的判断等等；此外，ctDNA的方法学更为敏感，目前常用的ctDNA检测方法包括靶向测序、数字PCR等，这些方法可以使检测敏感性达到10^-5-10^-6，也有病例报道，ctDNA可以在PET-CT诊断前2个月发现淋巴瘤复发。当然，ctDNA的应用也有其劣势，最主要的是标准化（方法学）检测的问题，以及还需要做更多的前瞻性临床试验以保证ctDNA可以用于临床，帮助到医生和患者。

医脉通：这项回顾性研究的结果如何？ctDNA在新诊断DLBCL中有何临床价值？

关涛教授：ctDNA至少能提供两个方面的信息，一方面是基因改变的信息，包括基因突变、易位、短片段的缺失和扩增等；另一方面是基因定量的信息，定量的计算方法有很多种，我们这项研究选择的是VAF平均值，即突变频率的平均值。该研究结果证明ctDNA定量可以反映治疗前DLBCL肿瘤负荷，与一些常见的预后指标密切相关，如IPI评分越高，VAF平均值越高，Ann Arbor分期越高，VAF平均值越高；同时发现LDH高的患者、骨髓浸润的患者和有大包块的患者，VAF平均值均较高。另外VAF平均值还可以判断预后，VAF平均值高的患者总生存期和无进展生存期均差于VAF平均值低的患者。

我们还发现了PCLO基因的临床价值，在我国，PCLO基因突变的发生频率非常高，超过30%，有别于西方国家的数据。同时PCLO基因突变还具有预后判断的意义，有PCLO基因突变的患者生存差于没有PCLO基因突变的患者。

总之，治疗前ctDNA的检测作为一种无创性的检查手段，可以用作判断肿瘤负荷，预测治疗反应和预后。

医脉通：目前，ctDNA在其他瘤种方面还有哪些探索？结果如何？您对ctDNA及其他液体分子标记物未来在淋巴瘤中的应用有何展望？

关涛教授：ctDNA在其他瘤种也有很多探索性的研究，如肺癌、乳腺癌、结直肠癌以及胰腺癌等等，结果证明ctDNA在其他肿瘤具有作为肿瘤管理生物标记物的临床价值，包括治疗前疾病评估、监测治疗反应、残留病灶检测、预测生存和指导治疗等。

ctDNA在淋巴瘤中的应用还有很多领域可以探索，除了遗传学信息，ctDNA还包括很多表观遗传学信息，比如甲基化，DNA甲基化可导致基因表达的扰动或基因组的不稳定性，从而导致肿瘤的发生，如果能从ctDNA中探索表观遗传学信息对临床也具有一定的价值。循环血液中除了循环DNA分子，还包括其他液体活检分析物，例如循环肿瘤细胞、循环microRNA、受肿瘤影响的血小板或肿瘤相关蛋白，可能会为癌症患者的肿瘤演变和治疗反应提供补充信息。血浆游离DNA（cfDNA）的相关研究还显示了早期检测病毒相关癌症的临床潜力，例如外周T细胞淋巴瘤EB病毒相关DNA的信息在游离DNA中也有体现。最后，越来越多的数据表明，其他基于非血液的液体活检方法，例如唾液、脑脊液或尿液，可以可靠地纳入未来的临床试验。

关涛 教授

分子生物学博士，助理研究员

山西省肿瘤医院血液科实验室负责人，专业于血液病实验室诊断

山西省医学会血液学分会常委

山西省医师协会细胞免疫专业委员会总干事

山西省女医师协会血液病专业委员会总干事

山西省老年医学会血液分会常委

山西省免疫学会内分泌代谢免疫学委员会常委

山西省医学会微生物与免疫学专业委员会委员

中国临床流式联盟(CFCF)常委

中国研究型医院学会生物治疗学专业委员会淋巴瘤学组组员