肾脏病治疗中，应该如何选择免疫抑制剂？

免疫抑制剂是肾小球疾病管理过程中必不可少的，然而，使用这些药物却需要十分细致。免疫抑制剂可分为烷化剂、补体抑制剂、抗代谢药物、钙调磷酸酶抑制剂、抗CD20药物、补体抑制剂、糖皮质激素和免疫球蛋白等。在肾脏病治疗中，应该如何选择免疫抑制剂？在孕妇、老年人和透析患者等特殊人群中，使用免疫抑制剂有哪些注意事项？

一、免疫抑制剂的选择

在免疫介导的肾脏疾病治疗中，恰当地使用免疫抑制剂是十分重要的。药物选择、起始时间、治疗强度和持续时间对于维持器官功能和生命至关重要，对于减轻治疗相关的不良反应也很重要。主要挑战是辨别启动免疫抑制治疗的时间、识别不应启动免疫抑制治疗的患者以及停止免疫抑制治疗的最合适时间。

疾病的表型和自然史往往决定了免疫抑制治疗的起始时间。对于肾小球疾病而言，特别是IgA肾病和膜性肾病，在开始免疫抑制治疗前，应该接受保守治疗，如肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂（RAASi）和调脂治疗。对于患者肾功能较好，且蛋白尿处于亚肾脏病范围内时，保守治疗的价值十分重要。相反，处于快速进展期的小血管炎和狼疮肾炎患者，应当立即启动免疫抑制剂，迅速控制炎症。此外，对于全身性自身免疫疾病的患者，也可结合肾外疾病表现确定免疫抑制剂的开始时机。

诊断时的估算肾小球滤过率（eGFR）、eGFR下降斜率、组织学参数以及是否存在肾外疾病是决定停止或启动免疫抑制剂的常用参数。通常情况下，这些参数个体差异较大。此外，当有证据表明使用免疫抑制剂弊大于利时，如严重感染，则应推迟免疫抑制剂治疗。然而，这种情况可能不适用于系统性自身免疫性疾病，如AAV，特别是这些疾病无eGFR临界值，肾活检结果评分参考价值不高，或者肾外疾病活动提示需要免疫抑制剂的治疗。

在《肾脏疾病如何选择免疫抑制剂？一文帮您总结（上）！》一文中我们介绍了各种免疫抑制剂适用的肾脏疾病。糖皮质激素可用于大多数免疫介导的肾脏疾病，然而对于有糖尿病、动脉粥样硬化血管疾病和骨质疏松的患者，建议避免使用这类药物。而活动性恶性肿瘤、感染和老年晚期肾病患者，则应谨慎使用细胞毒性药物。

免疫抑制治疗的持续时间由治疗反应决定。对于大部分疾病而言，eGFR、蛋白尿和血尿都可以提示是否继续免疫抑制治疗。对于大部分免疫介导的肾脏疾病，在临床缓解后，应持续使用免疫抑制剂6~12个月。

二、免疫抑制剂的监测

在免疫抑制治疗的诱导和维持阶段，患者应密切监测疾病活动和不良反应。主要由3个重要方面组成，临床表现、实验室指标和组织学检查结果。

对于直接抗体介导的疾病，即发病前就存在抗PLA2R和抗GBM抗体的疾病。应监测抗PLA2R抗体水平，因为抗体阴性先于蛋白尿下降。6个月时抗PLA2R抗体检测结果呈阴性预示缓解，在PLA2R抗体滴度降低50%之前10个月出现等量蛋白尿。对于抗GBM疾病，需要立即消除循环中的抗GBM抗体和肾结合抗体。

对于AAV患者而言，需密切随访，监测症状、肾外体征和实验室指标，如肌酐、血尿和Birmingham血管炎活动评分。这些指标可以帮助医师对免疫抑制治疗方案调整做出决策。

对于IgA肾病，尚缺乏血清学标志物来监测疾病活动。蛋白尿水平> 1 g/d是疾病进展的主要危险因素，而持续性血尿被认为是持续免疫活动的标志，但通常不反映疾病进展。此外，对于IgA肾病患者而言，预计未受影响的肾小球中单肾单位的GFR可能出现代偿性升高，因此肌酐和eGFR稳定并不意味着疾病稳定。

从实验室检查的角度来看，全血计数、肝功、血糖、血脂、血清免疫球蛋白和骨密度检测有助于减轻治疗相关不良事件的发生率和死亡率。最后，监测通常不需要组织学检查，然而，如果怀疑肾病复发，则应进行肾活检。

蛋白尿排泄水平＜800mg/d，并持续1年，已被证实具有良好的预测价值，有助于判断长期肾脏预后。无血尿对良好的长期肾脏预后有较强的阳性预测价值。此外，无活性尿沉渣也是一个可行的治疗目标。最后，实验室疾病标志物的检查还应包括抗-dsDNA和补体水平。此外，医师还应关注血液学指标，这将有助于对最终预后的预测。

三、特殊人群

01.孕妇和有生育需求的患者

有生育需求和妊娠期妇女的疾病管理是一个巨大的挑战。建议对于这部分患者，应形成一个多学科管理团队，包括肾内科和产科医师。值得注意的是，虽然肾移植和自身免疫介导的肾病患者，其怀孕几率较低，但并非不能怀孕。因此，若患者没有生育需求，应做好避孕措施。

而对于孕期患者，若不得不使用免疫抑制剂，可选择环孢菌素、他克莫司、硫唑嘌呤、糖皮质激素、静脉注射免球蛋白和依库珠单抗。Voclosporin、利妥昔单抗、Obinutuzumab和Ravulizumab证据尚不明确。避免使用环磷酰胺、吗替麦考酚酯和霉酚酸。

02.老年患者

老年患者的短期死亡率较高，因此在自身免疫性肾病的老年患者人群中，如何使用免疫抑制剂是值得讨论的。在AAV中，年龄较大和肌酐较高是死亡的独立危险因素，并且接受免疫抑制治疗的患者，其2年生存率更好。目前的研究正在逐渐完善治疗策略，但目前还未能有较好的指导意见。个体化治疗可以减少老年自身免疫性肾病和肾移植患者的死亡与并发症风险。

03.透析患者

在接受透析或肾功能严重下降的患者中，免疫抑制疗法的启动和维持需考虑患者的病情。无尿≥48h、肾活检新月体百分比高、年龄大、抗GBM抗体滴度高的患者，肾功能恢复的可能性较低。

MEPEX研究表明，肾功能严重下降的患者死亡风险较高，且主要原因为免疫抑制治疗的并发症。一项单中心研究（n = 136）表明，AAV肾衰竭患者的感染死亡风险是普通患者的2倍。而在英国的一项研究也得出了类似结果，即大量感染。这些感染大多发生在糖皮质激素或/和细胞毒性治疗时期。

参考文献：

1. Kant S, Kronbichler A, Geetha D. Principles of Immunosuppression in the Management of Kidney Disease: Core Curriculum 2022. Am J Kidney Dis. 2022 Sep; 80(3): 393-405.