肾脏疾病如何选择免疫抑制剂？一文帮您总结（上）！

免疫抑制剂是肾小球疾病管理过程中必不可少的，然而，使用这些药物却需要十分细致。免疫抑制剂包括烷化剂、补体抑制剂、抗代谢药物、钙调磷酸酶抑制剂、抗CD20药物、补体抑制剂、糖皮质激素和免疫球蛋白。肾内科医生需要熟知这些药物的作用机制、药代动力学、药效学、不良反应以及在孕妇、老年人和透析患者等特殊人群中的应用。

2022年9月1日，AJKD发表文章，阐述了肾脏疾病治疗中免疫抑制剂的应用原则。本文主要介绍烷化剂、抗CD20药物、抗代谢药物、钙调磷酸酶抑制剂、补体抑制剂、糖皮质激素以及免疫球蛋白等临床常用的免疫抑制剂。

一、烷化剂

环磷酰胺是肾小球疾病中常用的烷化剂。磷酰胺芥是活性烷化剂，通过作用于DNA中鸟嘌呤的位点来加速细胞凋亡。这种效应可延伸至T细胞和B细胞，从而减少抗体生成，降低免疫反应。

环磷酰胺是一种无活性的前药，口服制剂吸收良好，生物利用率超过75%，主要在肝脏代谢，产生有活性的代谢物。静脉内制剂的清除半衰期为6~8h，24h后药物几乎完全从血浆中清除。CYP2B6和CYP2C19等基因的多态性可以解释为什么患者对环磷酰胺存在个体差异，对于部分患者而言，环磷酰胺的毒性显著。因此，对于有条件的患者，可进行基因测序。

环磷酰胺对微小病变、膜性肾病、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关血管炎（AAV）、抗肾小球基底膜（GBM）疾病和狼疮性肾炎有明显疗效。

目前，环磷酰胺被证实的不良反应包括：

①骨髓抑制。白细胞减少的发生率高于贫血和血小板减少，给药后8~14d白细胞计数最低（18~25d后可能再次出现）。肾功能下降的患者风险更高，因为环磷酰胺清除率降低。

②感染。患者患有脓毒症和机会性感染的风险较高，若白细胞计数＜3000/uL，则感染的可能性更大。

③膀胱损伤。无活性代谢物丙烯醛对膀胱上皮细胞有害，可致出血性膀胱炎（同时服用美司钠可缓解）、膀胱纤维化等。

④恶性肿瘤。

⑤不孕不育，环磷酰胺与闭经、卵巢衰竭和少精子症的发生有关。

⑥其他罕见副作用：如间质性肺炎、急性肝损伤、心脏毒性和低钠血症。

二、抗CD20药物

利妥昔单抗是抗CD20疗法的典型代表，其他药物包括Obinutuzumab。利妥昔单抗是一种单克隆的嵌合IgG1抗体，通过融合人Fc区域和小鼠可变区域来靶向CD20，可持久清除外周B细胞。B细胞耗竭的持续时间通常为6~12个月，最长可达30个月。

利妥昔单抗的清除半衰期为3周（可能因疾病而异），在循环中持续存在3~6个月。体表面积和性别或可解释其个体差异。值得注意的是，蛋白尿，特别是达到肾病标准的蛋白尿可增加利妥昔单抗的排出。利妥昔单抗并不能被血液透析消除，然而，血浆置换可以去除较大比例的利妥昔单抗。有研究表明，利妥昔单抗注射24h后接受血浆置换，可使利妥昔单抗曲线下面积（AUC）降低26%。因此，建议使用利妥昔单抗48h后才能进行血浆置换。

利妥昔单抗已被批准用于AAV治疗，并越来越多地用于膜性肾病、微小病变、狼疮性肾炎和冷球蛋白血症的治疗（超适应证）。

利妥昔单抗的不良反应包括：

①输液反应。通常输液反应发生在第一次注射时，随后给药期间发生风险较小。此类反应多为超敏反应，严重程度不同，通常表现为发烧、寒战和肌肉疼痛，但有时可能危及生命。对于这种情况，可通过对乙酰氨基酚、抗组胺药和激素预处理来减轻。

②晚发性中性粒细胞减少症，是一种未被充分认识的副作用。其定义为，排除其他原因后，最后一次输注利妥昔单抗的1个月后，中性粒细胞数量＜1.0×10⁹，且能自发恢复。可在治疗结束后的第38~175d发生，持续5~77d。

③低丙球蛋白血症。多达30%接受利妥昔单抗治疗的患者会出现为低丙球蛋白血症，这与之前的环磷酰胺暴露、激素使用、AAV诊断和较低的基线IgG水平有关。IgG水平的下降与严重感染相关，应根据低丙球蛋白血症的严重程度决定是否给予相应治疗。

④感染。与其他免疫抑制剂类似，利妥昔单抗可以增加感染的风险。医生应特别注意肺孢子菌肺炎和乙肝复阳的情况。

⑤进行性多灶性白质脑病，是一种罕见却致命的并发症，由病毒引起，表现为进行性认知功能下降、步态不稳和轻微的神经功能缺损。狼疮患者和接受其他免疫抑制剂的患者更容易发病。

三、抗代谢药物

吗替麦考酚酯（MMF）和硫唑嘌呤是用于肾脏疾病的两种主要的抗代谢药物。虽然，上述两种药物有不同的作用机制，但是都能抑制核苷酸的合成，从而抑制淋巴细胞的增殖。

01.MMF

MMF的口服生物利用度约为94%，半衰期约为17.9±6.5h，代谢在肝脏中进行。估算肾小球滤过率（eGFR）＜25~30ml/min/1.73㎡的患者，其MMF的AUC会增加75%，对此类患者应减少剂量。对于有严重肝实质疾病的患者，则不建议调整。鉴于MMF的活性产物与白蛋白和胆红素结合比例较高，应加强毒性监测。

MMF已被证实对狼疮性肾炎的诱导和维持治疗有效，此外，还被用于微小病变和局灶性节段性肾小球硬化（FSGS）的难治性肾病综合征以及C3肾小球肾病，然而，其疗效有待于更多随机临床试验的证实。

建议MMF治疗开始1~2周后进行全血细胞计数（CBC）监测，每6~8周检测1次。

02.硫唑嘌呤

与MMF相比，硫唑嘌呤的生物利用度较低，仅16%~50%，主要在肝脏代谢。清除半衰期约为2h，主要在尿液中排泄。对于少尿或急性小管损伤的患者，通常建议减少使用剂量。由于硫唑嘌呤的代谢与酶密切相关，部分亚裔的代谢表型较差。目前，使用硫唑嘌呤前的基因分型和功能酶测定并非强制性检查，但推荐检查。此外，黄嘌呤氧化酶抑制剂（非布司他和别嘌醇）应避免与硫唑嘌呤同时使用。

四、钙调磷酸酶抑制剂

钙调磷酸酶抑制剂的代表药物为他克莫司和环孢素。它们不仅可用于肾移植，还可用于肾小球疾病。他克莫司的生物利用度可变性较高，约为17%±10%，半衰期23~46h；环孢素的生物利用度为30%~68%，半衰期为5~18h。两种药物的生物利用度不佳，均可归因为肠道吸收不良、胃肠道黏膜酶的代谢以及肝脏首过效应。此外，两种钙调磷酸酶抑制剂均由CYP3A同工酶代谢，经胆道排出，肝功障碍可延长两种药物的半衰期。

建议监测他克莫司的即时释放和环孢素的12h谷浓度。剂量变化通常在2~3天内反应。他克莫司剂量应根据药物谷浓度调整为0.5~1.0mg/次；环孢素的变化范围是25~50mg。

传统钙调磷酸酶抑制剂，他克莫司和环孢素主要用于微小病变、膜性肾病和FSGS。而新型钙调磷酸酶抑制剂，Voclosporin被批准用于狼疮性肾炎，与MMF和糖皮质激素联合治疗。Voclosporin半衰期25~36h，主要通过肝脏代谢（CYP3A4），主要经过粪便排出，少量通过尿液排出。其主要优点为不需要监测血清水平，常见不良反应为高血压、腹泻、头疼和平均eGFR下降。

五、补体抑制剂

补体系统在肾脏疾病中的作用逐渐得到认可，针对补体的多种疗法正在开发中。Eculizumab与Ravulizumab是临床上使用的2种C5单克隆抗体，即补体抑制剂。

补体阻断效果和残余活性可以通过总补体检测来进行监测，若CH50水平＜10%则表明完全抑制。若缺乏补体H因子，则不能通过CH50来反映补体阻断效果和残余活性。建议进行全面的补体功能测试，建议目标值＜30%。另外，Eculizumab可以通过血液水平进行监测，＞100mg/ml是最佳水平。

脑膜炎球菌感染是与Eculizumab相关的最严重的不良反应，可危及生命。患者应该在治疗开始前接种脑膜炎奈瑟菌、肺炎链球菌和B型流感疫苗，并对脑膜炎奈瑟菌进行预防性抗生素治疗。若接受Eculizumab治疗后再进行接种，则溶血性贫血风险增加。Eculizumab的不良事件包括高血压、无症状菌血症、流感、腹膜炎和输注部位静脉硬化。

六、糖皮质激素

糖皮质激素被广泛用于多种肾小球疾病。它们对免疫系统的各种成分和足细胞都有影响。糖皮质激素通过4种机制保护足细胞：①稳定肌动蛋白，降低足细胞运动性；②抑制足细胞与GBM分离；③阻断足细胞中的促炎介质和恢复分化标志物水平，提高足细胞存活率；④减少肾素的糖基化与磷基化，从而减少足突消退和蛋白尿。

在肾脏疾病中，口服强的松和静脉注射甲基强的松龙是最常用的两种糖皮质激素。强的松的吸收率为50%~90%，起效时间2h，在肝脏转换为有生物活性的泼尼松龙；清除半衰期2~3h。甲基强的松龙起效时间为1h，清除半衰期为0.15-0.35h。

糖皮质激素可用于微小病变、FSGS、AAV、抗GBM疾病、狼疮性肾炎、C3肾小球疾病和新月体/快速进展型IgA肾病的诱导和维持治疗。

糖皮质激素的主要不良事件包括：

①对代谢和内分泌的影响，包括糖耐量受损/糖尿病、高血压、高血脂、心血管疾病和肾上腺机能不全；

②感染；

③对肌肉和骨骼的影响，包括肌病、骨质疏松和无菌性坏死；

④胃肠道反应，包括消化性溃疡；

⑤精神和眼部疾病，如白内障。

七、免疫球蛋白

静脉注射免疫球蛋白（IVIG）不仅用于预防感染和同种异体免疫，还用于免疫调节。IVIG通过多种机制发挥免疫调节和抗炎作用：①免疫球蛋白浓度增加导致血管内皮细胞上FcRn受体饱和，导致非结合免球蛋白降解增加；②IVIG可使调节性T细胞增殖，抑制辅助T细胞的促炎通路；③IVIG增加了C3b和其他补体的结合位点，阻止补体通路的下游激活，此外，C3a和C5a可与免疫球蛋白中和；④IVIG有助于清除免疫复合物沉积物；⑤细胞因子和促炎单核细胞中和，阻断白细胞粘附分子的结合。IVIG的半衰期为14~24d，高代谢状态下会缩短半衰期。

IVIG的不良事件分为短期和长期，其中短期不良事件包括：

①输液反应，通常表现为流感样症状，包括发烧、发冷、恶心、脸红和不适。通常服药后的1~24h内发生。可以通过缓慢注射来缓解。

②心律失常、低血压。

③皮肤改变，在给药2周后可能出现多种皮肤疾病，包括湿疹、荨麻疹、斑疹、斑丘疹、脱屑等。

④输血相关的肺损伤。这是最严重的不良反应之一，通常需要机械通气，且死亡率较高。

长期不良事件则包括以下4种：

①神经系统。头痛是给药后常见的不良反应。其他神经系统疾病包括无菌性脑膜炎、癫痫发作、外展神经麻痹、可逆性后部脑病综合征；

②血栓形成，如静脉窦血栓形成、卒中、肺栓塞和心肌梗死（静脉/动脉）。

③急性肾损伤（AKI）。若使用不含蔗糖的IVIG，则AKI发生风险显著降低。

④血液疾病，IVIG相关溶血可在给药后12h~10d内发生。中性粒细胞减少是另一种血液并发症，在注射后4d内发生，通常在2周内恢复。

参考文献：

1. Kant S, Kronbichler A, Geetha D. Principles of Immunosuppression in the Management of Kidney Disease: Core Curriculum 2022. Am J Kidney Dis. 2022 Sep; 80(3): 393-405.