ESMO 2022 | 盘点早期乳腺癌领域亮点研究

2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于当地时间9月9日~13日在巴黎召开。作为欧洲最负盛名和最具影响力的肿瘤学会议，ESMO年会涵盖基础研究、转化研究以及最新临床研究进展等多方面内容，将为临床实践、多学科讨论等提供广阔卓越的学术平台。本文整理了早期乳腺癌领域的亮点研究，以飨读者。

DATA研究

不建议对全部绝经后HR阳性乳腺癌患者采用AI序贯延长至5年以上

对于绝经后激素受体（HR）阳性早期乳腺癌，5年内分泌治疗一直是标准治疗方案。ATAC和BIG-98研究证明5年芳香化酶抑制剂（AI）优于5年他莫昔芬。早期乳腺癌研究者协作组（EBCTCG）荟萃分析显示2～3年他莫昔芬序贯AI也要优于单纯5年他莫昔芬。值得注意的是，5年他莫昔芬治疗后序贯5年AI也可以提高无复发生存期。对于绝经后HR阳性早期乳腺癌，ASCO和ESMO指南均推荐：5年AI，他莫昔芬序贯AI共5年，或者5年他莫昔芬序贯5年AI。不过，由于超过一半的复发被诊断于内分泌治疗5年后，故有必要进一步延长术后内分泌治疗。然而，序贯使用AI超过5年是否能够带来进一步临床获益目前尚有争议。

DATA研究旨在评估HR阳性早期乳腺癌患者在接受他莫昔芬辅助治疗2～3年后，继续接受3年或6年阿那曲唑治疗的获益情况。既往研究表明在完成2～3年他莫昔芬治疗后，序贯6年阿那曲唑治疗较3年治疗组未显著改善患者的无病生存期（DFS）。此次ESMO大会公布了最终的分析结果。

结果显示，序贯6年阿那曲唑与序贯3年阿那曲唑组患者相比，10年校正后DFS率分别为69.1%和66%（HR：0.86，95%CI：0.72～1.01，P＝0.073）；10年校正后OS率分别为80.9%和79.2%（HR：0.93，95%CI：0.75～1.16，P＝0.53）。

进一步分层分析显示，HR双阳性与单阳性人群相比，延长内分泌治疗组的10年校正后DFS显著获益，此外在淋巴结阳性、雌激素受体（ER）及孕激素受体（PR）阳性或淋巴结阳性、肿瘤＞2cm且HR阳性人群中，绝对获益显著增加。

DATA研究结果表明，不建议对全部绝经后HR阳性乳腺癌患者采用AI序贯延长至5年以上。HR双阳性可有效预测延长治疗的疗效并指导临床决策，同时可根据诸如淋巴结状态、肿瘤大小等解剖学因素筛选最能从延长治疗获益的人群。

小结：

AI辅助内分泌治疗5年后延长治疗的诸多临床试验结果并不一致,GIM4研究表明在他莫昔芬治疗2~3年后，延长来曲唑使用时间的辅助治疗方案能为绝经后HR+乳腺癌患者带来更大的益处；在NSABP B42研究中，延长5年的AI治疗组相较于安慰剂组，整体DFS提高了3.4%，虽未达到统计学差异，但显示出了临床获益的趋势；DATA研究中，在他莫昔芬2-3年后，序贯6年AI相比3年AI，10年校正后DFS率绝对获益为3.1%，虽然同样未达到统计学有意义差异，但在淋巴结阳性、ER及PR阳性、肿瘤＞2cm等高危人群中绝对获益显著增加。

针对这些争论，EBCTCG进行了一项荟萃分析，纳入了此前12项主要随机研究，结果显示，对于接受5年初始或序贯AI的患者，继续延长3-5年的AI可降低复发和死亡风险。进一步分析发现，既往治疗相对不足、淋巴结阳性、激素受体阳性或基因检测等各类方法归纳的高风险人群获益显著。此外，推荐使用5年后临床治疗评分（CTS5）以及多基因检测工具等来指导延长内分泌治疗决策¹。

GlM2研究

剂量密集化疗应被视为淋巴结阳性乳腺癌患者的最佳辅助治疗方案

在精准医学时代，化疗仍然是乳腺癌治疗的基石。剂量密集化疗是指相对于传统的每3周1次的最大耐受剂量（MTD）化疗，采用MTD或较小剂量但给药间隔时间缩短的化疗。剂量密集化疗可降低高危早期乳腺癌患者的复发率和死亡率。GIM2研究在2×2析因设计中比较了每2周剂量密集化疗与每3周标准间隔化疗以及EC-P方案中增加氟尿嘧啶作为淋巴结阳性乳腺癌的辅助化疗的疗效。中位随访7.0年的初步数据分析表明，增加氟尿嘧啶不会提高疗效，而与标准间隔化疗相比，剂量密集化疗显著改善了患者DFS和OS。本届ESMO大会报告了GlM2研究中位随访15.2年的长期生存分析数据。

结果显示，对于淋巴结阳性早期乳腺癌患者，EC-P方案增加氟尿嘧啶未改善DFS和OS。剂量密集化疗与标准间隔化疗相比，DFS和OS均明显获益，DFS绝对获益9%（61% vs 52%，P<0.001），OS绝对获益7%（76% vs 69%，P<0.001）。

此外，亚组分析显示，激素受体阳性和激素受体阴性患者均可从剂量密集化疗方案中获益。

GlM2研究表明，剂量密集化疗应被视为淋巴结阳性乳腺癌患者的最佳方案，并不需要考虑激素受体状态。

小结：

20世纪70年代Norton教授基于Gompertzian曲线，提出了Norton-Simon假说：肿瘤生长的初始阶段癌细胞增殖较快，但增长至一定体积时癌细胞增殖速度会减慢；而化疗时，肿瘤体积的缩小速度与肿瘤再生长的速度成正比。若肿瘤细胞未被完全杀灭，化疗间歇期残余肿瘤组织体积倍增时间则更短，即残余肿瘤细胞增殖速度较化疗前更快。如果在肿瘤细胞再生长的早期给予化疗药物（即减少治疗间隔时间），则能取得更显著的杀伤作用，最大程度地杀灭肿瘤细胞。即剂量密集化疗缩短肿瘤再生长时间、作用于更小的肿瘤、获得更强的全肿瘤杀伤作用。因此上述假说的提出为剂量密集化疗方案的临床应用提供了转化研究思路²。

GlM2长期随访研究表明，剂量密集化疗应被视为淋巴结阳性乳腺癌患者最佳方案，并不需要考虑激素受体状态。但在剂量密集方案使用中要注意毒性问题，治疗前应与患者进行充分沟通，做好各类预防工作。同时结合患者的治疗耐受情况，筛选能够接受剂量密集方案的人群。

BELLINI研究

伴有TIL的三阴性乳腺癌新辅助双免治疗前景可期

三阴性乳腺癌基因组不稳定，突变负荷高，免疫浸润水平较高，被认为是免疫原性最强的乳腺癌亚型，因此三阴性乳腺癌患者更有可能从PD-1/PD-L1抑制剂中获益。针对三阴性乳腺癌的新辅助免疫治疗已经进行了一系列临床试验，如KEYNOTE-522研究PCR率最高可达64.8%。本次ESMO会议上也更新了KEYNOTE-522研究健康相关生活质量（HRQoL）数据，在取得良好的疗效的前提下，帕博利珠单抗也为患者带来了整体的HRQoL获益¹。

在早期三阴性乳腺癌中，肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)高水平往往预后较好。BELLINI研究是迄今为止第一项基于TIL的三阴性乳腺癌新辅助免疫治疗研究，旨在评估纳武利尤单抗+伊匹木单抗在伴有TIL的早期三阴性乳腺癌新辅助治疗中的疗效。

结果显示，4周新辅助双免治疗后，纳武利尤单抗+伊匹木单抗组对比纳武利尤单抗组CD8阳性T淋巴细胞和（或）γ干扰素表达倍增的比例分别为60%和53.3%。整体安全性可控，3～4级不良事件发生率为6%，最常见的为甲状腺功能减退，两组不良事件基本类似。影像学评估发现，双免组和单免组的部分缓解（PR）率分别为27%和19%。共有7例患者获得PR，其中 TIL 高表达患者3例、中表达4例。所有 PR 患者的 TIL 水平均高于 40%。此外，24%的患者出现循环肿瘤DNA完全清除。

BELLINI研究表明，大多数伴有 TIL 的三阴性乳腺癌患者在免疫治疗仅 4 周后就表现出免疫激活增加，并且相当一部分出现临床反应，突出了无化疗的新辅助免疫检查点抑制剂对三阴性乳腺癌的治疗潜力。

小结：

BELLINI研究提示我们免疫检查点抑制剂在一小部分早期三阴性乳腺癌患者中疗效较好，需要继续寻找有效的生物标志物来预测更可能对免疫检查点抑制剂新辅助治疗应答的患者1。TIL是免疫微环境中极具前景的生物标志物。IMpassion130研究中，阿替利珠单抗用于转移性患者时，CD8+ T细胞浸润程度可预测OS获益。KEYNOTE-119研究中，基质TILs≥ 5%可预测帕博利珠单抗的获益，而帕博利珠单抗治疗TILs≤5%患者的预后较差。此外，KEYNOTE-086研究显示，TILs与免疫治疗有效率相关3。目前，常规临床实践尚未检测TILs，在未来的探索中值得期待。

参考文献：

1.Ana Bosch，Breast cancer, early stage，Congress highlights，2022 ESMO.

2.中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专业委员会. 中国紫杉类药物剂量密集化疗方案临床应用专家共识［J］. 中国癌症杂志, 2019, 29 (11): 910-920.

3.Isaacs J, Anders C, McArthur H, et al. Biomarkers of Immune Checkpoint Blockade Response in Triple-Negative Breast Cancer. Curr Treat Options Oncol. 2021 Mar 20;22(5):38. doi: 10.1007/s11864-021-00833-4. PMID: 33743085.