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ISTH会议速递 | 破局而立,人源化纳米抗体Caplacizumab改善血栓性血小板减少性紫癜患者结局

2022-09-20 17:48:33来源:医脉通阅读:10次

2022年7月9日至13日,第30届国际血栓与止血学会(ISTH)年会在英国伦敦举行。数千名世界领先的血栓、止血和血管生物学专家齐聚一堂,展示和交流该领域的最新研究和突破性成果,从而提升血栓和出血性疾病的诊疗水平。本次ISTH大会公布了血栓性血小板减少性紫癜(TTP)的相关研究进展,进一步优化了TTP的治疗,从而改善患者的长期结局。


TTP是一种罕见的、严重的血栓性微血管病,以中重度血小板减少、微血管病性溶血性贫血(MAHA)、局部缺血和广泛的器官损伤(尤其是大脑和心脏)为特征1,如不及时治疗,死亡率可达90%以上。根据ADAMTS13缺乏的机制不同,TTP可分为免疫性TTP(iTTP)和遗传性TTP(cTTP)。其中,iTTP占大多数,曾称为获得性TTP(aTTP)2


治疗性血浆置换(PEX)是iTTP的主要治疗方法,PEX引入后,iTTP的死亡率降至10%至20%以下,但在该治疗初始缓解后仍然有25%至50%的患者出现疾病复发或难治3,生活质量下降。Caplacizumab是一种人源化纳米抗体,适用于与标准治疗方式联合治疗成人iTTP患者,为iTTP的管理提供了一种新的方法。


直面困局,TTP仍存在未满足的临床需求


TTP的发病机制主要涉及血管性血友病因子(VWF)裂解酶(也称为ADAMTS13)活性缺乏,也与血管内皮细胞VWF异常释放、补体异常活化、血小板异常活化等相关。血浆中ADAMTS13活性缺乏导致内皮细胞异常释放的超大分子VWF(UL-VWF)不能及时降解,UL-VWF可自发结合血小板,导致微血管内血栓形成、微血管病性溶血,进而引起相应器官缺血、缺氧及功能障碍,引起临床症候群1


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图1 TTP的病理生理学


cTTP的发病原因是ADAMTS13基因突变导致血浆ADAMTS13活性缺乏,常在感染、炎症或妊娠等促发因素下发病。iTTP的发病原因是患者体内产生抗ADAMTS13自身抗体,抑制ADAMTS13活性或与ADAMTS13结合形成抗原抗体复合物而加速ADAMTS13在体内清除。iTTP多无明确原因(即原发性),也可能继发于感染、药物、肿瘤、自身免疫性疾病、造血干细胞移植等。


国外资料显示,TTP年发病率为2~6/百万,多数TTP患者发病急骤、病情危重,少数患者发病隐匿、临床表现不典型。炎症、感染、妊娠等是诱发TTP常见的原因1。目前治疗方法基于两大支柱:PEX和免疫抑制(IST)。PEX通过清除血液中ADAMTS13抑制物或IgG抗体及其他致病因素、补充缺乏的ADAMTS13而发挥作用;IST可抑制自身抗体形成。尽管该疾病的致死性结局有显著改善,但仍存在一些未满足的需求,这两种治疗的起效相对较慢,不能使血小板计数快速恢复至正常水平,因此在同时使用两种治疗的情况下,iTTP患者的死亡率仍高达20%,另外,iTTP患者中PEX和IST无效的比例高达42%,这类患者的总体预后较差,目前尚未找到可靠的预测危险因素,即使是治疗有效的患者,也有30%~50%会出现复发。另外血浆置换还可能带来血制品治疗常见的过敏、感染等药物不良反应。因此,在iTTP的治疗方面,目前仍存在较大的未满足的临床需求4


潜精研思,Caplacizumab改善iTTP患者结局


Caplacizumab是治疗iTTP的纳米抗体药物。纳米抗体是在羊驼外周血液中发现的一种天然缺失轻链的抗体。这类抗体只包含1个重链可变区(VHH)和2个常规的CH2及CH3区,与人工改造的单链抗体片段不同,其不易相互粘连、聚集成块,更重要的是,单独克隆并表达的VHH结构具有与原重链抗体相当的结构稳定性以及结合抗原的活性,是已知可结合目标抗原的最小单位,因此被称作纳米抗体4


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图2 纳米抗体,源自仅含有重链的单域抗体


从机制上看,Caplacizumab大小为28kDa,由两个相同的VWF结合基团组成的二价纳米抗体,通过3-丙氨酸连接,以高靶向亲和力结合VWF的A1结构域,抑制VWF与血小板糖蛋白GP1b受体结合,从而防止血小板粘附,阻止微血管血栓形成,使血小板计数正常化(如图3)。Caplacizumab适用于与标准治疗方式(如PEX和IST)联合治疗iTTP成人患者,可预防疾病过程中可能发生的潜在危及生命的微血管血栓形成,为TTP的管理提供了一种新方法。


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图3 在iTTP患者中,UL-VWF的蓄积导致血小板通过GP1b受体和VWF上活化的A1结构域结合,从而引起微血管血栓形成(左);Caplacizumab通过与VWF的A1结构域结合,阻断血小板与UL-VWF的相互作用(右)


循证为本,多研究证实Caplacizumab治疗iTTP安全有效


II期TITAN研究:Caplacizumab显著缩短血小板缓解时间、耐受性好5


TITAN是一项II期单盲、随机、安慰剂对照试验,入组了75例iTTP急性发作的成人患者。给药方案为在PEX期间,随机分配为每日皮下注射Caplacizumab 10mg(n=36)或等量安慰剂(n=39),直至PEX结束后30日。试验的主要终点是达到血小板计数缓解的时间,定义为血小板计数初次≥150×109/L。


研究表明,与安慰剂组相比,接受Caplacizumab治疗的患者血小板计数达到缓解时间显著缩短39%,且接受Caplacizumab治疗的患者平均3日后血小板计数恢复到正常范围,而接受安慰剂治疗的患者的血小板计数接近5日恢复到正常范围。Caplacizumab组的出血相关不良事件比安慰剂组更常见(54% vs 38%),但大多数(83%)出血事件为轻度,两组间其他不良事件的发生率相当,未报告Caplacizumab组死亡事件。


III期HERCULES研究:Caplacizumab显著降低iTTP死亡率和并发症发生率6


HERCULES是一项III期双盲、随机、平行、多中心安慰剂对照试验,共入组145例患者。除每日PEX和免疫抑制治疗外,患者随机接受每日Caplacizumab(n=72)或安慰剂(n=73)治疗。在此研究中,患者在首次PEX前接受Caplacizumab或安慰剂时静脉注射,随后在PEX期间接受Caplacizumab或安慰剂时皮下注射,此后持续30日。主要结局是血小板计数达到缓解的时间。


研究表明,与安慰剂组相比,接受Caplacizumab治疗的患者血小板计数达到缓解时间缩短(中位时间:2.69日 vs 2.88日)。在Caplacizumab组患者中未观察到难治性疾病,而在安慰剂组中有3例患者出现难治性。此外,Caplacizumab治疗的患者在一定时间内血小板恢复至正常的可能性是安慰剂的1.55倍。重要的是,Caplacizumab可显著降低iTTP相关死亡、减低重大血栓事件的发生率,且与安慰剂相比,Caplacizumab治疗的患者接受PEX天数相对减少38%,使用的血浆量相对减少41%,重症监护室(ICU)住院时间相对减少65%,住院天数相对减少31%,安全性特征与此前研究一致。


HERCULES事后研究:Caplacizumab可降低iTTP复发率7


HERCULES事后研究是一项多中心、多国、前瞻性研究,旨在评价Caplacizumab在iTTP患者中的长期安全性和疗效,以及在复发患者中重复使用Caplacizumab的安全性和疗效。该研究邀请完成III期HERCULES研究的iTTP患者参加每年两次的访视,持续3年,如果出现iTTP复发,患者可接受开放性的Caplacizumab联合PEX和IST治疗,在整个研究期间共入组了104例意向观察人群,分为仅接受PEX+IST治疗组(n=29)和Caplacizumab+PEX+IST治疗组(n=75)。


研究表明,两组在整个研究期间的不良事件和严重不良事件发生率相似,Caplacizumab+PEX+IST组的患者与仅接受PEX+IST治疗的患者相比,出现TTP相关事件较少(8% vs 38%);Caplacizumab+PEX+IST治疗比仅接受PEX+IST治疗患者的复发率降低(8% vs 28%)。此外,Caplacizumab治疗复发患者的安全性与HERCULES研究中一致,且再次使用Caplacizumab治疗依然有效,未出现新的安全性问题


小结


本次ISTH大会讨论了TTP治疗中的突出问题和未满足的需求,优化了TTP的治疗,从而改善患者的长期结局。各项研究表明,Caplacizumab是一种与现有标准治疗药物作用机制互补的新药,通过更快地血小板计数正常化,使患者不受病情加重和难治的影响,且耐受性良好,已在临床试验中证实了其疗效和安全性。Caplacizumab为在iTTP的早期关键阶段显著改善预后开辟了希望。


审稿专家简介


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韩悦 教授

苏州大学附属第一院血液科副主任、教授、博士生导师

中华医学会血液学分会血栓与止血学组副组长

中华医学会血液学分会委员

江苏省血液免疫学会主任委员

江苏省医学会血液学分会血栓止血学组组长

中国老年医学会血液学分会常务委员

中华医学会血液学分会白血病学组委员

中国抗癌协会血液分会委员、细胞治疗与移植学组委员

江苏省“医学重点人才”、“六大高峰人才”、 “333高层次人才” 

主持教育部科技进步一等奖、江苏省科技进步一等奖


参考文献

1. 中华医学会血液学分会血栓与止血学组. 血栓性血小板减少性紫癜诊断与治疗中国指南(2022年版) [J] . 中华血液学杂志, 2022, 43(1) : 7-12.

2. 王夕妍, 杨仁池. 血栓性血小板减少性紫癜治疗新进展 [J] . 中华血液学杂志,2019,40 (12): 1055-1059. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2019.12.020.

3. Maëlle le Besnerais, Agnès Veyradier, Benhamou Y , et al. Caplacizumab: a change in the paradigm of thrombotic thrombocytopenic purpura treatment[J].

4. 陈霞, 赵建中, 王松. 首个纳米抗体药Caplacizumab的研发历程[J]. 中国临床药理学杂志, 2021, 37(18):5.

5. Peyvandi F, Scully M, Kremer Hovinga JA, Cataland S, Knöbl P, Wu H, Artoni A, Westwood JP, Mansouri Taleghani M, Jilma B, Callewaert F, Ulrichts H, Duby C, Tersago D; TITAN Investigators. Caplacizumab for Acquired Thrombotic Thrombocytopenic Purpura. N Engl J Med. 2016 Feb 11;374(6):511-22.

6. Scully M, Cataland SR, Peyvandi F, Coppo P, Knöbl P, Kremer Hovinga JA, Metjian A, de la Rubia J, Pavenski K, Callewaert F, Biswas D, De Winter H, Zeldin RK; HERCULES Investigators. Caplacizumab Treatment for Acquired Thrombotic Thrombocytopenic Purpura. N Engl J Med. 2019 Jan 24;380(4):335-346.

7. EHA Library. Scully M. Long-term safety and efficacy of Caplacizumab for acquired thrombotic thrombocytopenic purpura (attp): the post-hercules study, 2022, 357158; S294.


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