群英荟·第11期 | 文献精读之NHL患者利妥昔单抗耐药后的治疗选择

“群英荟——淋巴瘤诊疗研究解读系列会”是为中青年血液科医生打造的专属学术交流平台，通过精读淋巴瘤领域有影响力的研究文献、讨论淋巴瘤诊疗热点话题，共同探索并总结淋巴瘤的优化诊疗策略，以提升中国淋巴瘤患者的生存率。

本期由山东省肿瘤医院李增军教授和福建医科大学附属协和医院胡建达教授担任大会主席，北京医院冯茹教授和江西省肿瘤医院黄燕教授为大家解读滤泡性淋巴瘤（FL）等非霍奇金淋巴瘤（NHL）领域的前沿文献，并邀请河北医科大学第二医院任金海教授、中国医科大学附属盛京医院廖爱军教授、郑州大学第一附属医院张旭东教授、青岛大学附属医院赵霞教授参与交流讨论，现将本期会议精彩内容整理如下。

文献精读（一）

GADOLIN研究中奥妥珠单抗治疗利妥昔单抗难治FL患者的药代动力学分析

冯茹教授分享了British Journal of Clinical Pharmacology发表的一篇题目为“Pharmacokinetics, exposure, efficacy and safety of obinutuzumab in rituximab‐refractory follicular lymphoma patients in the GADOLIN phase III study（GADOLIN III期研究中奥妥珠单抗治疗利妥昔单抗难治的FL患者的药代动力学分析，其暴露与疗效、安全性之间的关系）”^[1]的文献。该研究进一步完善了B-NHL中奥妥珠单抗的PK模型，阐明了奥妥珠单抗暴露与疗效、安全性之间的关系。

研究背景

利妥昔单抗是一种Ⅰ型抗CD20单抗，是目前FL及其他淋巴瘤亚型的标准治疗药物，但是仍有部分患者对利妥昔单抗耐药或治疗后复发。奥妥珠单抗是全球首个人源化、糖基化修饰的Ⅱ型抗CD20单抗，在各种给药方案中疗效均优于利妥昔单抗。

研究目的

进一步研究不同CD20+B细胞淋巴瘤中奥妥珠单抗的药代动力学（PK）；并探索GADOLIN研究中利妥昔单抗复发/难治（R/R）NHL患者中奥妥珠单抗暴露的差异，是否影响药效动力学（PD）、安全性或有效性。

研究方法

使用既往描述的奥妥珠单抗在NHL和慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者中的群体PK模型，对来自6项临床研究（CLL11、GADOLIN、GATHER、GAUDI、GAUGUIN和GAUSS）的961例不同CD20+B细胞恶性肿瘤患者的数据进行分析，以描述奥妥珠单抗的PK特性。

同时，分析GADOLIN研究中利妥昔单抗R/R FL患者的暴露-安全性和暴露-有效性关系。PK和疗效分析纳入至少接受5次奥妥珠单抗给药（即至少完成3个给药周期）的患者的数据；安全性分析纳入至少接受1次奥妥珠单抗给药的患者数据。在暴露-疗效分析中，用奥妥珠单抗诱导期平均浓度(C_mean)表示暴露水平，比较不同最佳总体疗效（BOR）的C_mean；通过比较有事件或无事件患者的C_mean，评估无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）与暴露的关系。

研究结果

➤CLL、DLBCL和NHL的人群PK分析

从961例患者中共采集16301份血清的奥妥珠单抗浓度用于人群PK分析，其中469例iNHL患者（406例FL患者，183例来自GADOLIN研究）、342例CLL患者、130例弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者和20例套细胞淋巴瘤（MCL）患者。

本研究建立了奥妥珠单抗PK的双室模型，模型表明负荷剂量使奥妥珠单抗的浓度在第1周期结束时达到稳态；奥妥珠单抗浓度随淋巴瘤类型、iNHL亚型、体重、性别和基线肿瘤大小以及伴随的化疗方案的差异而略有不同（表1）。

表1 最终的协变量模型中，协变量对关键药代动力学参数的影响

➤GADOLIN研究中，R/R FL患者的奥妥珠单抗暴露与研究结果之间的关系

该分析使用GADOLIN研究中145例FL患者疗效和安全性的数据。

1.奥妥珠单抗暴露—安全性分析

在利妥昔单抗R/R FL患者中，输注相关反应(IRRs)、中性粒细胞减少或血小板减少症等不良事件（AE）的发生或严重程度与奥妥珠单抗暴露无关。

2.奥妥珠单抗暴露—药效学分析

诱导结束时肿瘤较基线时的缩小程度在奥妥珠单抗各暴露组中相似，中、高组的缩小幅度略高(低、中、高组的中位数分别为80%、86%和84%)，提示奥妥珠单抗暴露与肿瘤负担减轻之间可能存在关系。

3.奥妥珠单抗暴露—疗效的探索性分析

使用GADOLIN研究中接受奥妥珠单抗治疗的128例FL患者的BOR和PFS数据进行暴露-疗效的的探索性分析。

结果发现，相比其他类型患者（部分缓解、疾病稳定或进展），完全缓解（CR）的患者奥妥珠单抗Cmean更高（图1），较高的奥妥珠单抗暴露可能与更好的疗效相关。

图1 FL患者PFS与奥妥珠单抗暴露（Cmax）之间的关系

多因素Cox回归分析显示，基线肿瘤大小对PFS或OS无影响。与苯达莫司汀单药治疗组相比，奥妥珠单抗3个暴露组的疾病进展的风险均更低、PFS均更长（表2、图2），且奥妥珠单抗联合苯达莫司汀组的无进展生存获益与暴露无关。

表2 最终Cox比例风险模型

图2 Kaplan-Meier曲线：FL患者PFS与奥妥珠单抗暴露之间的关系

研究结论

本研究更新的人群PK模型准确地描述了NHL和CLL患者中奥妥珠单抗的PK。在GADOLIN研究中，未发现奥妥珠单抗暴露与AEs之间的相关性，证实了目前已批准的奥妥珠单抗固定剂量（奥妥珠单抗1000mg，第一周期1、8、15天给药）联合苯达莫司汀方案对利妥昔单抗R/R FL患者适用，安全性良好，可为患者带来更多临床获益。

专家热点讨论

在冯茹教授的精彩解读后，多位专家就奥妥珠单抗的作用机制展开讨论。任金海教授与冯茹教授讨论了CD20表达对奥妥珠单抗和利妥昔单抗疗效的影响，冯茹教授补充，从与CD20抗原的结合模式上看，奥妥珠单抗需要的CD20抗原更少，而利妥昔单抗对CD20表达的依赖性更高，故若CD20表达降低，对利妥昔单抗疗效的影响更大，而对奥妥珠单抗几乎无影响。胡建达教授表示，奥妥珠单抗作为人源化的Ⅱ型抗CD20单抗，与肿瘤的亲和力更高、对肿瘤的杀伤力更强、疗效更好，对利妥昔单抗耐药的R/R FL患者仍能从奥妥珠单抗的治疗中获益。

文献精读（二）

利妥昔单抗作用机制、耐药机制分析及新一代抗CD20单抗探索

黄燕教授分享了Critical Reviews in Oncology/Hematology发表的一篇题目为“A molecular perspective on rituximab: A monoclonal antibody for B cell non Hodgkin lymphoma and other affections（从分子学角度分析利妥昔单抗：一种治疗B细胞NHL和其他疾病的单克隆抗体）”的文章^[2]。该综述分析总结了利妥昔单抗的作用机制和耐药机制，并探索了新一代抗CD20单抗。

CD20表达于绝大多数B细胞恶性肿瘤，是理想的治疗靶点

多项研究显示CD20在绝大多数的B细胞NHL（B-NHL）细胞表面表达。并且CD20仅存在于细胞表面，不以游离的形式存在于血浆中，因此不会与抗体竞争性的结合。而且CD20与抗体结合后，没有明显的内吞和脱落，细胞表面CD20数量并不会因与抗体结合而明显减少。因此，CD20被认为是一种治疗B细胞淋巴瘤的理想靶点。

利妥昔单抗的作用机制

利妥昔单抗的作用机制主要包括3方面（图3）：(1)抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）、(2)补体介导的细胞毒反应（CMC）/补体依赖细胞毒作用（CDC）、(3)直接诱导细胞凋亡作用。研究发现在单个患者中可能不是一种机制会发挥作用，而且这三种机制协同或拮抗的相互作用，其中CDC是利妥昔单抗杀伤肿瘤细胞最主要机制。

图3 利妥昔单抗作用机制示意图

利妥昔单抗的耐药机制

据报道利妥昔单抗首次治疗应答的概率约为50%。利妥昔单抗耐药机制包括5方面（图4），其中最主要的是3方面：(1)CDC抵抗、(2)CD20靶点丢失、(3)肿瘤微环境的不利影响。

图4 利妥昔单抗耐药机制

新一代抗CD20单抗的探索

过去20年，研究者对CD20分子和抗CD20单抗的研究不断深入，并研发新的药物。目前有多种抗CD20单抗获得了FDA批准，还有一些处于临床或临床前研究中（表3）。

表3 新一代抗CD20单抗

其中，第三代抗CD20单抗奥妥珠单抗进行了人源化，降低了免疫原性；而且Fc段进行了修饰，促进效应细胞结合，增强ADCC/抗体依赖性细胞介导的吞噬作用（ADCP）作用。

此外，根据结构和功能的不同，抗CD20单抗可分为I型和II型，利妥昔单抗为I型抗CD20单抗，而奥妥珠单抗为II型抗CD20单抗。两种类型的作用机制不同，I型单抗主要以补体依赖性细胞毒性（CDC）和ADCC为主，不导致细胞直接死亡；II型单抗主要通过直接细胞死亡作用（DCD）和ADCC发挥抗肿瘤作用，CDC作用较弱。

总结

I型抗CD20单抗利妥昔单抗的免疫治疗是多种B细胞恶性肿瘤主要的治疗手段，其价值毋庸置疑。但是，还需要进一步研究确定利妥昔单抗耐药机制，并开发疗效更为理想的新一代抗CD20单体。

专家热点讨论

在黄燕教授的精彩解读后，多位专家就利妥昔单抗耐药后的治疗方案展开讨论。对于未来抗CD20单抗在临床中的应用，张旭东教授表示，II型抗CD20单抗奥妥珠单抗能够克服利妥昔单抗耐药的机制：奥妥珠单抗主要通过直接诱导细胞死亡和ADCC发挥抗肿瘤活性（克服CDC抵抗）；ADCC/ADCP作用、诱导直接细胞死亡作用均更强（克服肿瘤微环境的不利影响）；对于CD20弱表达或因CD20抗原丢失而产生耐药的患者（克服CD20靶点丢失），可能具有更好的临床效果。赵霞教授也谈到目前临床中对于复发难治的患者会更多尝试应用奥妥珠单抗，李增军教授则表示奥妥珠单抗第一个疗程第1、8、15天给药，能够更快的达到较高的稳定的血药浓度，治疗效果更佳，建议按照标准的给药方式规范给药，以保证获得预期疗效。

参考文献：

[1] Gibiansky E, Gibiansky L, Buchheit V, Frey N, Brewster M, Fingerle-Rowson G, Jamois C. Pharmacokinetics, exposure, efficacy and safety of obinutuzumab in rituximab-refractory follicular lymphoma patients in the GADOLIN phase III study. Br J Clin Pharmacol. 2019 Sep;85(9):1935-1945. doi: 10.1111/bcp.13974. Epub 2019 Jul 12. PMID: 31050355; PMCID: PMC6710522.

[2] Seyfizadeh N, Seyfizadeh N, Hasenkamp J, Huerta-Yepez S. A molecular perspective on rituximab: A monoclonal antibody for B cell non Hodgkin lymphoma and other affections. Crit Rev Oncol Hematol. 2016 Jan;97:275-90. doi: 10.1016/j.critrevonc.2015.09.001. Epub 2015 Sep 30. PMID: 26443686.