β细胞再生新策略！“重编程胃肠细胞技术”最新研究进展 | 2022EASD

译者：苑春雷 山东颐养健康集团淄博医院

引言：2022年9月19日至23日，国际内分泌领域的重磅会议「2022年欧洲糖尿病研究协会年会」于瑞典斯德哥尔摩以“线上+线下”的形式举行。会上有学者分享了题为《重编程胃肠细胞：一种恢复糖尿病内源性胰岛素生产的新策略？》的研究报告。

将胃肠细胞转化成β细胞，“细胞重编程技术”助力1型糖尿病治疗

1型糖尿病（T1DM）是由细胞介导的产胰岛素的β细胞受损而引起的自身免疫性疾病。β细胞替代作为一种治疗策略无论是通过细胞分化还是重编程不同的细胞来源都是很有研究前景的。然而，为了抵御新生β细胞的假定自身免疫攻击，β细胞的可再生来源可能是至关重要的。

有趣的是，胃肠道（GI）上皮是高度可再生的组织，在细胞重编程时有可能提供持续的胰岛素生成的细胞来源。之前在胰腺相关的研究发现，Pax4异位表达后，产生胰高血糖素的α细胞通过自身转化转变为功能性β样细胞。基于产胰高血糖素的细胞在胃肠道中高度表达，我们试图确定这类细胞是否也可以转变成β样细胞。 

我们利用在产胰高血糖生细胞（Gcg_CreERT2::Pax4OE）中Pax4错误表达的转基因小鼠来评估推测的Pax4介导的胃肠道L细胞到β样细胞转化。此外，我们实施了一种基于小鼠衍生类结肠的离体方法来评估这些新生β样细胞的功能。 

研究结果令人瞩目！

Pax4在胃肠道产生胰高血糖素的L细胞中的体内异位表达导致它们转化为功能性产生胰岛素的β样细胞。

我们发现Pax4的唯一错误表达足以诱导胰高血糖素的显著减少，Gcg_CreERT2::Pax4OE在胃肠道中的转录内容（高达98.89%取决于分析的GI段，P<0.0001）有利于获得β细胞表型。确实，在Gcg_CreERT2::Pax4OE动物模型中可检测到胃肠道胰岛素表达细胞（在对照动物组中未发现胰岛素表达细胞）。

因此，通过RT-qPCR进行的定量分析发现Gcg_CreERT2::Pax4OE胃肠道中胰岛素转录物含量的大量增加（高达5435.5%，具体取决于所分析的GI段，P<0.0001）。谱系示踪方法表明，所有表达胰岛素的细胞都来自先前产生胰高血糖素的L细胞，表明Pax4错误表达后胰高血糖素细胞转化为胰岛素表达细胞。

新形成的胃肠道胰岛素表达细胞的特征表明这些细胞表现出胰腺β细胞的大部分特征。其中包括关键β细胞因子的表达、胰岛素的产生和加工，以及如葡萄糖反应性改善所证实的葡萄糖感应机制成分的表达（P=0.0135）。最后，对小鼠衍生的类结肠样的功能测试确定了胃肠道β样细胞在葡萄糖刺激下释放胰岛素的能力（P=0.000878）。

本文小结

从这项研究中，我们得出结论，Pax4的唯一错误表达可能足以在体内将胃肠道产生胰高血糖素的L细胞转化为功能性β样细胞，因此胃肠道上皮可作为一种潜在的、新型可再生的产胰岛素细胞源用来补充1型糖尿病患者的β细胞量。

译者介绍

苑春雷

内分泌与代谢病专业硕士研究生，主治医师。从事临床工作10余年，发表国内外核心期刊10余篇。擅长：甲状腺疾病，糖尿病及相关急慢性并发症，骨质疏松，痛风等。