众智肠远，术转新生｜邢宝才教授：多维度探讨结直肠癌肝转移的转化治疗

医脉通编辑撰写，未经授权请勿转载。

肝脏是结直肠癌血行转移最主要的靶器官，结直肠癌肝转移（CRLM）是结直肠癌治疗的重点和难点之一。据统计，约有15%~25%结直肠癌患者在确诊时即合并有肝转移，而另15%~25%的患者将在结直肠癌原发灶根治术后发生肝转移，其中绝大多数（80%~90%）的肝转移灶初始无法获得根治性切除。随着医疗技术的发展，现有研究发现，通过系统治疗、局部治疗等手段，可使部分肝脏转移瘤无法切除患者重新获得手术切除机会，并达到与肝脏转移瘤初诊可根治性切除的结直肠癌患者同样的远期生存^1-2。因此，如何提高CRLM的手术根治性切除率、如何将肝转移不可切除患者转化为可切除，是提高患者疗效的关键。在晚期肠癌转化治疗峰会召开之际，医脉通特邀北京大学肿瘤医院邢宝才教授分享CRLM的转化治疗研究热点及临床诊疗经验。

热点与争议：多发CRLM患者的转化治疗策略

邢教授介绍，不可切除肝转移转化治疗后外科切除有助于延长患者生存，小部分患者甚至可以达到治愈。然而，转化治疗过程中也存在诸多问题有待于进一步解答。例如，哪些肝转移是应该积极进行转化治疗的？转化治疗的方案应该如何选择？转化治疗有效后，达到什么标准应该手术？如何才能提高转化治疗的切除率？以及转化治疗期间发生肝转移病灶的消失，应该如何处理？

一、转化治疗与肝转移的数目

在CRLM治疗前，临床医生通常会根据肝脏转移灶的大小、数目、部位、生物学行为以及肝功能状况进行综合评估，从而为患者制定合适的方案。既往有数据显示，肝转移数目越多，肝切除术后生存越差。相较于多发病灶的患者，单发病灶的患者总生存期（OS）及无病生存期（DFS）往往更好。2016年ESMO结直肠癌肝转移专家共识也认为，结直肠癌患者转移灶数目≥5个，即便行手术切除，患者获益并不大³。那么，肝转移数目是手术的绝对禁忌症吗？对此，邢教授表示，不应过度夸大肝转移数目对手术的影响。2013年发表的一篇文章显示，如果CRLM患者能从化疗中获益，其对患者预后的影响要远远大于肝转移数目对预后的影响⁴。2017年的一项欧洲多中心研究也评估了肝转移数目对手术预后的影响。结果发现，对于转移灶数目≥10个的患者，其5年生存率达到了30%⁵。

近年来，对于病灶数目较多的肝转移，手术治疗越来越积极。患者年龄、肝转移灶的大小、数目、部位情况等，并不是手术的禁忌。“如果患者能够接受手术治疗，还是应该积极手术；对于不能单纯手术切除的患者，需要考虑是否有机会从不可切除转化为可切除”，邢教授强调。而在治疗之初，如判断初始是否可切除、不可切除CRLM转化成功与否，常依靠多学科会诊讨论。现在CRLM的局部治疗，往往强调切除联合其他局部治疗。邢教授团队的相关研究也证实了切除联合局部治疗，包括切除+射频消融术（RFA）、切除+RFA+立体定向体部放射治疗（SBRT）能够为患者带来生存获益。

图1 肝转移转化治疗的局部治疗：切除联合其他局部治疗

邢教授指出，≥10个病灶CRLM患者的预后往往差于少病灶的患者；这类人群转化成功后行肝转移切除，生存时间明显延长；肿瘤学不可切除的CRLM，应初始选择系统治疗；初始系统治疗有效的患者，才是手术可能的获益人群。

二、转化治疗与肝转移合并肝外转移

肝脏是结直肠癌转移最常见的部位，很多患者还会合并肝外转移，其中肺转移、淋巴结转移、腹膜转移是排在前列的肝外转移部位。对于合并肝外转移的这部分患者，有研究显示，存在肺转移并不会影响患者进行肝转移的切除⁶。而对于淋巴结转移（如腹腔淋巴结的转移，肝淋巴结转移等）患者，切除比不切除的患者有明显的生存获益。邢教授表示，基于现有的临床实践，肝转移患者即使合并肝外转移，也不应放弃手术治疗，这部分患者通过积极治疗后，仍有机会获得显著的生存获益。

挑战与应对：转化治疗后消失的病灶

多发肝转移经转化治疗后不可避免会面临病灶的消失，这些消失的病灶为临床带来了新的问题和思考：消失病灶=病理完全缓解（pCR）？消失病灶还需要做处理吗？应该如何处理？

2006年JCO上发表的一项法国单中心研究，纳入了1998-2004年38例结直肠癌患者，这些患者既往未接受过局部治疗，肝转移数目小于10，且没有肝外转移。术前化疗后CT评价发现有一个或多个肝转移灶的消失（化疗前183个病灶，化疗后66个消失病灶，随访大于1年）。但进一步研究发现，这些消失的病灶，80%以上存在活性⁷。因此，当时很多研究者主张盲切DLM区域（化疗后病变退缩的区域就是化疗后消失的病灶，退缩到极限）。其实，不同影像学检查，检测的敏感性不同。

有研究发现，CT下消失的病灶，在MRI下并未“完全消失”；一些术前CT、MRI看不到的病灶，造影可以看到。邢教授介绍，随着影像学的进步，越来越多的微小病灶被发现⁸，其中超声造影/MRI联合超声造影被认为是目前最敏感的检测手段。如果经过上述影像学方法仍无法观察到病灶，或许等待和观察是较为合适的办法。

探索与思考：转化治疗与肝转移的减瘤手术

在某些肿瘤（如卵巢癌、神经内分泌肿瘤肝转移）的治疗方案中，减瘤手术已经被大家所认可。然而，既往减瘤外科对于CRLM来说，却“没有可能”达到根治切除所有肝转移病灶；尤其是肝转移合并肝外转移的患者，肝转移可以根治，但肝外转移不能达到根治。因此，在过去的共识中，只能选择系统治疗。那么，在结直肠癌诊疗的新时代，靶向药物（如贝伐珠单抗）以及免疫检查点抑制剂等系统治疗药物蓬勃发展，CRLM的减瘤是否可行？非根治切除的患者是否会有明显的生存获益？

对此，邢教授介绍，有研究显示，对于不可切除肝转移治疗，化疗+消融的疗效明显优于单纯化疗⁹。很多情况下，R0切除无法达到，R1切除同样可使患者获益，但应注意肿瘤的生物学特性。医学科技的进步，改变了临床医生对于既往肝切除“根治性”的认识。目前的“根治性治疗”，往往是指最大限度的减瘤。

最后，邢教授还介绍了减瘤手术需要满足的条件，并总结道，CRLM具有比较特殊的生物学特性；系统治疗有效率高，肿瘤生长相对缓慢；系统治疗结合局部治疗可以给患者带来明显的生存获益；转化治疗的适应人群，不应该有太多的主观层面的禁忌，应该首先选择强化的系统治疗；对于系统治疗有效的肝转移，局部治疗应该更为积极。

参考文献：

1.中国医疗保健国际交流促进会.中国医促会结直肠癌肝转移分会结直肠癌肝转移 MDT 诊治共识.肝癌电子杂志.2017,4(2):1-12.

2.中国医师协会外科医师分会.中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南（2020）.中国临床医学.2021.28(1):26-41.

3.Van Cutsem E, Cervantes A, Adam R,et al.ESMO consensus guidelines for the management of patients with metastatic colorectal cancer. Ann Oncol. 2016 Aug;27(8):1386-422.

4.Conrad C, You N, Vauthey JN.In patients with colorectal liver metastases, can we still rely on number to define treatment and outcome? Oncology (Williston Park). 2013 Nov;27(11):1078, 1083-4, 1086.

5.Tang JB. Long-term outcomes of patients with 10 or more colorectal liver metastases. Br J Cancer. 2017 Aug 22;117(5):604-611.

6.Sahara K, Watanabe J, Ishibe A, et al. Long-term outcome and prognostic factors for patients with para-aortic lymph node dissection in left-sided colorectal cancer. Int J Colorectal Dis. 2019 Jun;34(6):1121-1129.

7.Fujisaki S, Takashina M, Suzuki S, et al. Complete response of colorectal liver metastases after chemotherapy: does it mean cure? J Clin Oncol. 2006 Aug 20;24(24):3939-45.

8.Chen JY, Dai HY, Li CY,et al. Contrast-Enhanced Intraoperative Ultrasound Improved Sensitivity and Positive Predictive Value in Colorectal Liver Metastasis: a Systematic Review and Meta-Analysis. Ann Surg Oncol. 2021 Jul;28(7):3763-3773.

9.Xu D, Wang HW, Yan XL, et al. Sub-millimeter surgical margin is acceptable in patients with good tumor biology after liver resection for colorectal liver metastases. Eur J Surg Oncol. 2019 Sep;45(9):1551-1558.