【大咖有料】徐卫教授：塞利尼索为改善DLBCL患者治疗现状添砖加瓦！

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是一种常见的具有高度侵袭性及异质性的非霍奇金淋巴瘤亚型，多发于中老年人。利妥昔单抗联合环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松（R-CHOP）方案是DLBCL的标准一线治疗方案，但对于病灶累及中枢神经系统（CNS）、EB病毒（EBV）阳性或双打击等特殊DLBCL亚型而言，R-CHOP方案疗效欠佳，这部分患者易陷入疾病复发/难治困境，且预后不佳，亟需有效安全的药物以诱导患者深度缓解，打破治疗困局。

塞利尼索（商品名：希维奥^®）是全球首个全新机制的口服选择性核输出蛋白抑制剂，基于良好的作用机制及临床试验数据，其治疗方案已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗三线及以上的DLBCL患者，并于2020年6月被美国国家综合癌症网络（NCCN）指南推荐用于复发难治性（R/R）DLBCL患者的三线及以上治疗 （包括移植或CAR-T治疗后复发的患者）；于2022年4月被中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤诊疗指南推荐用于治疗至少2次复发/进展的R/R DLBCL，为DLBCL患者带来了全新治疗选择。值此之际，医脉通诚邀南京医科大学第一附属医院徐卫教授接受采访，结合其临床经验，分享DLBCL诊疗现状及塞利尼索临床用药经验。

徐卫 教授

南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）血液科副主任、博士生导师

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会副主委，淋巴瘤学组组长

中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主任委员

CSCO中国抗淋巴瘤联盟常委

中国老年医学学会血液学分会常委

中国女医师协会血液专业委员会常委

中国老年肿瘤学会淋巴血液肿瘤专业委员会常委

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员

中国病理生理学会实验血液学专业委员会委员

中国医师协会整合医学医师分会整合血液病学专业委员会委员兼秘书

江苏省医学会血液学会副主任委员

江苏省医师协会血液病医师分会副会长

江苏省研究型医院协会淋巴瘤专业委员会主任委委员

江苏省抗淋巴瘤联盟主任委员

江苏省抗癌协会血液肿瘤专业委员会副主任委员

江苏省抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委

南京市血液学会副主任委员

《中华血液学杂志》《中国实验血液学杂志》《国际输血及血液学杂志》《白血病∙淋巴瘤》和《BLOOD中文版》等杂志编委

医脉通：首先能否请您简要介绍一下我国DLBCL的治疗现状，DLBCL目前仍存在着哪些治疗难点？

徐卫教授：DLBCL是一种具有高度异质性和侵袭性的常见非霍奇金淋巴瘤。以R-CHOP方案为主的一线标准治疗方案的应用，改善了大部分患者的生存及预后，但仍有15%-25%患者出现治疗失败，20%-30%患者在一线治疗后会出现复发¹。如何筛选出具有高危因素且预后不良的复发/难治患者，并优化其治疗方案选择、提高DLBCL患者缓解率是目前研究的热点。

新药的不断涌现，丰富了DLBCL患者的治疗选择，延长了患者生存期，但是对于一些特殊或高危DLBCL临床亚型，常规治疗方案疗效欠佳，患者预后不良。① EBV阳性DLBCL具有高度侵袭性，初诊患者临床分期多为晚期，结外受累率高达80%，使用常规R-CHOP方案治疗预后仍然较差。中国EBV阳性DLBCL-非特指（NOS）患者接受常规CHOP类方案治疗后3年总生存（OS）率及无进展生存（PFS）率仅为25%²。② CNS受累是难治性DLBCL治疗的难点之一，既往报道显示DLBCL CNS受累发生率为1.1%-10.4%，复发患者往往难以再获缓解且预后不良，多数患者生存期较短，常规方案疗效不佳。③ 具有MYC基因和BCL-2基因易位的淋巴瘤被称为双打击淋巴瘤（DHL）³；MYC蛋白伴BCL-2蛋白表达的淋巴瘤被称为双表达淋巴瘤（DEL）。双打击和双表达DLBCL患者通常预后不佳，这部分患者使用R-CHOP方案治疗的疗效不佳，目前仍然缺乏有效治疗手段，疾病容易迅速进展。如何在保障良好安全性的基础上，提高以上各类患者的治疗效果，是目前的研究热点。

医脉通：SADAL研究是一项国际、多中心、开放性的2b期研究，旨在探索塞利尼索单药在R/R DLBCL患者中的疗效及安全性，在多个临床亚组中均展现了可观的疗效，请您结合临床结果简要解读该研究？

徐卫教授：SADAL研究是塞利尼索治疗R/R DLBCL患者的单臂、多中心、开放性2b期临床研究，共纳入127例既往接受过2-5线治疗的原发性或转化型DLBCL患者，中位年龄为67岁，其中47%患者为生发中心（GCB）型DLBCL，4%患者为DHL/THL，72%患者末线治疗方案难治。

研究结果显示塞利尼索治疗R/R DLBCL患者疗效可观，所有患者总缓解率（ORR）为28%（95%CI 20.7-37.0），其中GCB型DLBCL患者ORR为34%，完全缓解（CR）率为12%（95%CI 6.8-18.7），中位缓解持续时间（DOR）为9.3个月（95%CI 4.8-23.0），其中达到CR患者的中位DOR明显延长，达23个月（95%CI 10.4-23.0）。对于中位总生存期可能不足6个月的患者，在塞利尼索单药治疗下，中位OS延长至9.1个月，获得CR/PR的患者，中位OS未达到，SD患者中位OS也达18.3个月，表明塞利尼索单药即可延长R/R DLBCL患者中位OS，且使部分R/R DLBCL患者达到了深度持久缓解。对86例R/R DLBCL患者进行肿瘤大小评估，56例患者经塞利尼索治疗后肿瘤体积缩小，其中33例患者肿瘤体积缩小＞50%（见图1）。

塞利尼索治疗R/R DLBCL患者安全性可控，不良事件多为1/2级，且可通过支持治疗或剂量调整进行有效管理。其中最常见的1/2级治疗期间不良事件（TEAE）为恶心、疲乏、食欲下降和腹泻，最常见的3/4级TEAE为血小板减少、中性粒细胞减少和贫血⁴。

图1. 所有患者肿瘤负荷变化

医脉通：研究表明塞利尼索对于CNS受累的DLBCL患者具有突出疗效，知名血液学期刊《Haematologica》曾报道1例CNS受累的DLBCL患者在接受塞利尼索治疗后，CNS病灶缩小显著，请您结合相关研究，谈谈塞利尼索治疗CNS受累DLBCL患者的疗效及安全性？

徐卫教授：《Haematologica》期刊曾发布了1篇塞利尼索治疗CNS受累的难治性DLBCL患者的用药经历。该患者为55岁男性患者，于2011年2月确诊为DLBCL IIA期，国际预后指数（IPI）0分，GCB亚型，BCL-2无表达、MYC弱表达。既往经历3线治疗后复发，在一线及二线治疗中分别使用R-CHOP方案6个疗程，R-ESHAP方案3个疗程，最佳疗效均达到CR，随后进行自体造血干细胞移植。二线治疗7个月后，因出现CNS临床症状，包括麻痹引起的吞咽困难及发音困难入院。经流式及细胞分析发现，脑脊液中出现克隆性CD20、CD10淋巴细胞，遂开始进行三线治疗。三线治疗中，给予其静脉注射大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）加鞘注MTX的挽救治疗，患者对此治疗无应答，随后加入临床试验，治疗9周期后患者出现左侧周围性面瘫，MRI显示CNS中存在2处病变。

在四线治疗中，给予患者塞利尼索口服60mg，BIW（d1，d3），治疗1个月后，患者左侧肿块缩小达50%以上，右侧病灶完全消退，脑脊液正常。治疗5个月后，MRI显示患者脑部病灶完全消退。在安全性方面，患者用药期间出现3级乏力及2级厌食，给予支持治疗并进行剂量调整，不良反应获得良好管理⁵。

此例患者为DLBCL CNS复发/进展，通常这一类型患者预后不佳，总生存期低于6个月，导致这类不良结果的主要原因是缺乏能够跨越血脑屏障的有效治疗。塞利尼索是全球首个获批上市的口服选择性核输出蛋白抑制剂（SINE），已在多项DLBCL临床研究中表现出良好的疗效及安全性。临床研究显示，塞利尼索可透过血脑屏障，对中枢神经系统淋巴瘤具有抗肿瘤活性。此例患者应用塞利尼索后获得的良好疗效进一步证实了以上观点。希望未来更多CNS相关临床数据的公布，为该类CNS难治性DLBCL患者带来更多治疗选择。

图2 AB：塞利尼索用药前；CD：塞利尼索用药1个月后；EF塞利尼索用药5个月后

医脉通：能否请您结合您中心的临床使用经验，谈谈塞利尼索在疗效及安全性方面的优势及其未来临床应用前景？

徐卫教授：塞利尼索是靶向核输出蛋白的抑制剂，核输出蛋白1（XPO1）可介导肿瘤抑制蛋白和促癌蛋白的转运，在多种恶性肿瘤中过表达且与患者预后不良相关。塞利尼索作为全球首个获批上市的口服型XPO1抑制剂，通过抑制XPO-1过表达，促进p53等多种肿瘤抑制蛋白和其他生长调节蛋白的核内储留和活化；下调细胞浆内C-MYC和BCL-X等致癌蛋白mRNA的水平；并激活GR通路，恢复激素敏感性，以多重机制诱导肿瘤细胞凋亡。塞利尼索在DLBCL领域的多项临床研究例如SEARCH研究、SELINDA研究、XPORT-030研究均展现了其单药或联合治疗R/R DLBCL患者的良好疗效及安全性，基于以上，塞利尼索已被FDA批准用于治疗R/R DLBCL，并获得NCCN指南推荐用于R/R DLBCL患者的三线及以上治疗⁶；此外，2022年4月塞利尼索被CSCO淋巴瘤诊疗指南推荐用于治疗至少2次复发/进展的R/R DLBCL7，为DLBCL患者带来了全新治疗选择。

塞利尼索未来的临床应用前景广阔，可从后线向二线治疗，包括在CNS累及、EBV阳性、DHL、TP53突变等具有高危因素的DLBCL患者的应用，进行探索。甚至还可以探索塞利尼索用于一线治疗、联合新的治疗方案以及新型治疗的手段，为更多的患者提供更丰富的治疗选择。

小结

新药的不断涌现，丰富了DLBCL患者的治疗选择，延长了患者生存期，但是对于具有CNS累及、EBV阳性、双打击、双表达以及TP53突变等高危因素的DLBCL而言，常规治疗方案疗效欠佳，患者预后不良，目前也尚无标准的治疗方案可供选择与使用。因此，提高患者治疗效果，改善治疗现状迫在眉睫。塞利尼索在中国R/R DLBCL和CNS受累的DLBCL患者中显示出了广阔的应用前景，值得对其进行进一步探索，为患者的持续临床获益添砖加瓦！

注：希维奥^®为塞利尼索商品名。2021年12月，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准了德琪医药的塞利尼索的新药上市申请，通过与地塞米松联用，治疗既往接受过治疗且对至少一种蛋白酶体抑制剂，一种免疫调节剂以及一种抗CD38单抗难治的复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）。

2020年6月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准塞利尼索治疗三线及以上弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者；除此之外，塞利尼索还获得多国批准，用于治疗复发难治性DLBCL患者。

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参考文献： 

[1] Coiffier B,Sarkozy. Diffuse large B-cell lymphoma: R-CHOP failure-what to do? [J]. Hematology Am Sor Hematol Educ Program, 2016, 2016(1): 366-378.

[2] 陈光亮,等. 非特指EBV阳性弥漫大B细胞淋巴瘤的研究进展[J]. 中国癌症杂志,2022,32(3):258-267.

[3] Alaggio R,et al. The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Lymphoid Neoplasms. Leukemia. 2022 Jul;36(7):1720-1748.

[4] Kalakonda N, et al. Selinexor in patients with relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (SADAL): a single-arm, multinational, multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Haematol. 2020 Jul;7(7):e511-e522.

[5]Bobillo S, et al. Promising activity of selinexor in the treatment of a patient with refractory diffuse large B-cell lymphoma and central nervous system involvement. Haematologica. 2018 Feb;103(2):e92-e93. 

[6] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology for B-Cell Lymphomas. 2022 Version 2.

[7] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤诊疗指南2022[M]. 北京: 人民卫生出版社, 2022.