DKD基础研究突破，巨噬细胞是DKD治疗的新靶点？

长期以来，糖尿病肾病（DKD）发生和发展的机制并不明确，涉及多种机制。虽然，DKD通常不被归类为炎性肾小球疾病，但是，最近的证据表明，炎症是DKD发生和发展机制的关键因素，尤其是巨噬细胞起着比较重要的作用。然而，究竟是哪些巨噬细胞在肾脏浸润和常驻，进而引起DKD的呢？

2022年9月12日，西奈山伊坎医学院的研究团队在kidney international上发表了有关DKD的基础研究，该研究表明，巨噬细胞（CD45+）在DKD的发生发展中起到重要作用，并且随着时间的变化，早期巨噬细胞亚群的基因表达、极化和成熟表型是发生动态变化。这种发现可能改变DKD的治疗逻辑，并开发新型治疗靶点。

研究设计

这是一项动物模型研究，选用患有1型糖尿病的OVE26小鼠，每2周监测一次血糖和体重，若空腹血糖＞300mg/dL，则确诊糖尿病，为糖尿病小鼠。对照组则为，老鼠月龄为3个月和7个月的同窝雄性幼鼠。

获得小鼠肾脏后，研究处理并分离CD45，对单个细胞进行机器测序，观察其基因表型。主要结果为小鼠肾脏中不同免疫细胞的类型、DKD早期巨噬细胞是否有转录抑制性以及免疫细胞是否发生动态变化

研究结果

scRNAseq分析确定了小鼠肾脏中不同免疫细胞的类型，在获得了3月龄和7月龄小鼠肾脏后，研究人员发现了11种免疫细胞簇，被识别为巨噬细胞、树突细胞、T细胞、B细胞等。与正常小鼠相比，OVE26小鼠肾脏中常驻巨噬细胞和浸润巨噬细胞群有小幅度增加。因此，巨噬细胞（CD45）为主要的研究对象。

在亚组分析中，研究人员发现，巨噬细胞的促炎或抗炎基因特异性表达增多。进一步分析表明巨噬细胞的激活和分化状态与疾病发展的时间相关。随着时间的推移，基因表达倾向于像未分化的表型转变，但是M1样炎症表型增加。通过RNAseq样本的去卷积分析和活检组织免疫染色，基本确定了巨噬细胞的转录与DKD的发展过程有关，并呈现动态巨噬细胞表型的改变。

讨论

最近，一系列研究都表明免疫细胞和炎症与DKD的发生与发展密切相关。清除或抑制巨噬细胞的活性的研究表明，巨噬细胞的活化对于DKD的进展有关键作用。此外，本研究表明M1样巨噬细胞参与了DKD，并占据主导地位，增加了肾损伤。相反，M2样巨噬细胞是具有相反的抗炎作用，并能修复肾损伤。

在本研究中，M1和M2样表型会随着时间的推移而发生改变。与对照小鼠相比，DKD小鼠的M1样炎症表型增加，并且随着时间的推移，M1样巨噬细胞的占比会逐渐增多，并且也有许多巨噬细胞处在极化和分化的中间阶段。该研究结果表明，M1样巨噬细胞的分化是一个循序渐进的过程，并且提供了免疫细胞亚群的信息。总的来说，本次研究对DKD发病机制提供了进一步的研究成果，并为未来治疗靶点提供了基础信息，并有利于DKD的防治。

参考文献：1.Fu J, Sun Z, Wang X, et al. The single-cell landscape of kidney immune cells reveals transcriptional heterogeneity in early diabetic kidney disease, Kidney International (2022) sep,12.1-s2.0-S0085253822007153-main.