ESMO大咖评谈 | 刘天舒教授：ORR高达42%，T-DXd二线治疗HER2+晚期胃癌曙光初现

2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于当地时间9月9日~13日在巴黎召开。作为欧洲最负盛名和最具影响力的肿瘤学会议，ESMO年会涵盖基础研究、转化研究以及最新临床研究进展等多方面内容，将为临床实践、多学科讨论等提供广阔卓越的学术平台。

DESTINY-Gastric02（DG02）试验是抗体药物偶联物（ADC）T-DXd应用于HER2+晚期胃癌及胃食管结合处癌（GC/GEJC）二线治疗的重要探索，此次ESMO大会上，DG02试验更新了其研究结果，医脉通特邀复旦大学附属中山医院刘天舒教授对此进行解读，并就ADC在HER2+ GC治疗中的应用前景进行展望。

医脉通：目前HER2+晚期GC的治疗还存在怎样的困境，曙光在哪里？

刘天舒教授：HER2+晚期GC的治疗目前的确还面临着一些临床难题，我们知道，抗HER2治疗现已经成为HER2+晚期GC的一线标准治疗，但在一线曲妥珠单抗治疗失败后，二线治疗的用药选择目前尚未明朗。既往的多项研究曾对这一方向进行评估，但无论是曲妥珠单抗跨线治疗还是曲妥珠单抗联合化疗，抑或是其他的靶向药物治疗，其结果均未能让人满意。

不过令人振奋的是，今年ESMO大会上公布的DG02试验为HER2+晚期GC的二线治疗打了一剂强心针。既往开展的DESTINY-Gastric01试验证实，T-DXd在HER2+晚期GC的后线治疗中表现良好，DG02试验以此为基础，针对一线曲妥珠单抗治疗失败的HER2+晚期GC/GEJC患者，评估了T-DXd用于二线治疗的疗效与安全性，而此次DG02试验更新结果和总生存期（OS）分析的公布，堪称为HER2+晚期GC二线治疗带来了新的曙光。

医脉通：如何看待DG02研究在HER2+晚期GC二线治疗实现突破的价值？

刘天舒教授：DG02试验是一项开放标签、多中心II期临床研究，旨在评估T-DXd应用于曲妥珠单抗治疗后出现疾病进展的HER2+晚期GC/GEJC的疗效和安全性。研究的主要终点是独立中心审查（ICR）确认的客观缓解率（ORR），次要终点包括无进展生存期（PFS）和OS等。值得注意的是，该研究特别注明需要在患者一线治疗进展后重新进行活检以确认HER2状态，因为现有数据显示约30%的HER2+晚期GC患者经一线曲妥珠单抗治疗进展后HER2表达状态会转为阴性，这可能是既往研究中患者产生抗HER2治疗耐药性的主要原因之一，因此重新确认HER2状态具有重要的临床意义。

此次更新的DG02试验结果显示，患者的确认ORR可达41.8%，其中完全缓解（CR）率为5.1%，总体的疾病控制率（DCR）为81.0%，中位缓解持续时间（DOR）可达8.1个月。而既往数据显示，晚期GC患者二线标准化疗的ORR通常为30%左右，因此这一结果无疑值得我们关注。

试验的OS和PFS数据同样表现出色，患者中位OS突破了一年，达到了12.1个月，中位PFS达到了5.6个月。而对比既往研究，HER2+ GC患者二线化疗的中位OS通常为9个月左右，中位PFS通常为3-4个月。因此无论是短期的疾病缓解情况还是长期的患者生存获益，DG02试验均取得了令人满意的成果。

试验的安全性表现上，主要不良事件包括恶心、疲劳和呕吐等，多为1-2级，≥3级的药物相关不良事件发生率为30.4%，主要包括贫血、中性粒细胞下降和恶心。安全谱表现与既往的DG01研究一致，患者总体耐受性良好。在患者生活质量方面，EQ-5D VAS以及FACT-Ga量表评估显示，用药至第7个周期内，患者的生活质量没有出现明显的下降。

综合以上数据，此次大会公布的DG02试验更新结果是HER2+晚期GC二线治疗的重大利好，为HER2+ GC未来的治疗方向指明了道路。

医脉通：ADC未来在HER2+ GC治疗道路上的前行方向在哪里？

刘天舒教授：首先，一个药物如果要造福更多的患者，其应用线数不应只局限于后线，应该在足够的数据支撑下进行前移，比如后线前移至二线，二线前移至一线，甚至再前移至围手术期等。其次，在单药治疗遭遇瓶颈时，临床研究者应该考虑联合用药的策略来突破现有的困局，从而满足更多的患者需求。

DG02研究的成功为HER2+ GC患者的二线治疗提供了新选择，但ADC的探索不应止步于此，目前DESTINY-Gastric03试验已经开展，该研究旨在探索T-DXd联合化疗和/或免疫治疗应用于HER2+ GC患者一线治疗的安全性和抗肿瘤活性，研究设置了多个治疗臂，对一线治疗中T-DXd的单药以及联合用药进行了多维度评估，其结果值得我们期待。

而除了一线治疗之外，围手术期ADC药物的应用也应该受到关注，当然目前我们还没有看到ADC应用于围手术期的研究结果公布。但我相信随着ADC在晚期GC患者中的应用逐渐成熟，它势必会为HER2+ GC围手术期的探索研究带来新的灵感与方向。

DG02研究详情

研究背景

DG02试验是一项评估T-Dxd应用于HER2+ GC/GEJC西方患者群体二线治疗的II期临床研究，其初步结果显示该方案疗效良好，确认ORR为38.0%（95%CI，27.3%-49.6%）。研究者在此更新了疗效和安全性分析结果，并公布了OS数据。

研究方案

研究纳入在一线治疗期间或之后进展的HER2+不可切除或转移性GC/GEJC患者，患者一线治疗需以曲妥珠单抗为基础，且在治疗进展后需经再次活检确认HER2+状态。所有患者均接受T-DXd 6.4 mg/kg Q3W的治疗。主要研究终点为ICR根据RECIST v1.1评估的确认ORR，次要研究终点包括ICR评估的PFS、ICR评估的DOR、OS以及患者报告的生活质量等。研究的详细设计如图1所示。

图1 研究设计

研究结果

2021年11月8日数据截止时，研究共纳入79例患者。患者基线情况显示，中位年龄为60.7岁，76例（96.2%）患者曾接受1线治疗，3例（3.8%）患者曾接受2线治疗。经10.2个月的中位随访后，10例（12.7%）患者仍在接受治疗。

针对主要研究终点的分析如图2所示，患者的确认ORR为41.8%，其中4例患者为CR，29例患者为部分缓解（PR），另有31例患者为疾病稳定（SD），DCR为81.0%。患者中位DOR为8.1个月，中位至缓解时间（TTR）为1.4个月。

图2 患者疾病缓解情况分析

如图3，生存分析显示，患者中位OS为12.1个月（95%CI，9.4-15.4），12个月OS率为50.6%，患者的中位PFS为5.6个月（95%CI，4.2-8.3）。

图3 患者OS分析（左）和PFS分析（右）

如图4，安全性分析显示，患者任意级别的药物相关治疗不良事件（TEAEs）发生率为94.9%，≥3级药物相关TEAEs的发生率为30.4%。最常见的TEAEs包括恶心（67.1%）、呕吐（44.3%）和疲劳（57.0%）。8例患者发生药物相关性间质性肺病/肺炎，其中75%为1-2级，药物相关性间质性肺病/肺炎的中位发生起始时间为80.5天，中位持续时间为36.0天。

图4 安全性分析

针对患者所报告的生活质量分析显示，直至治疗第7周，患者生活质量均未出现明显的下降。

图5 患者生活质量分析

研究结论

DG02试验的更新数据显示，对于以曲妥珠单抗为基础的一线治疗后进展的HER2+不可切除或转移性GC/GEJC患者，T-DXd二线治疗临床获益持久且安全性可控。