“隐秘的角落”——关注“二甲双胍”与“维生素B12缺乏”

作者：韩婕 兰州大学第一医院内分泌科；田字格 医脉通医学编辑

引言：二甲双胍作为2型糖尿病的一线用药，被广泛应用于临床。短期应用，除外罕见的乳酸酸中毒事件，总体安全性良好；长期来看，二甲双胍的使用与维生素B12缺乏症关系密切。考虑到维生素B12缺乏或导致/加重糖尿病远端对称性和自主神经病变，临床应予以重视。

在刚刚结束的「2022年欧洲糖尿病研究协会年会」上，有学者分享了题为《二甲双胍和VB12缺乏症：服用二甲双胍患者VB12缺乏症患病率的回顾性研究》的研究报告，为了解“二甲双胍的使用与VB12缺乏的相关性”提供了更多信息。

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这是一项回顾性研究，研究者在约10000名患者中，观察了长期服用二甲双胍与VB12水平缺乏的相关性。研究发现，从服用二甲双胍到出现VB12缺乏的平均间隔是7.4年，并呈现出剂量相关性。

研究人员提醒，可以通过积极监测VB12水平来预防健康损害。但是如果没有进行监测，VB12缺乏所致的神经病变可能被误认为是糖尿病神经病变所致。此外，当患者起始二甲双胍治疗时，要告知患者定期监测VB12水平，并应该成为常规治疗时监测的指标之一。

无独有偶，2022年7月27日，国家药品监督管理局药品评价中心、国家药品不良反应监测中心发布第7期「药物警戒快讯」中有所提及，并给出用药建议。

“隐秘的角落”——关注“二甲双胍”与“维生素B12缺乏”

二甲双胍是一种获批用于治疗2型糖尿病的药物，此外，在2型糖尿病高危患者中有助于预防出现2型糖尿病。二甲双胍有速释片剂和缓释片剂以及口服溶液等剂型。

VB12（钴胺素）是一种有助于保持躯体神经和血细胞健康的营养素。它存在于动物源性食物中，包括奶类、奶酪、酸奶和蛋类。一些食品中也有添加，如早餐麦片。VB12缺乏症的常见原因包括感染、吸收不良、医学病症（克罗恩病、恶性贫血）、胃切除术和膳食摄入不足。

1.二甲双胍相关VB12缺乏的机制？

VB12水平降低是长期使用二甲双胍治疗的已知后果。目前认为其机制为多因素，包括肠道动力改变、细菌过度生长和小肠内VB12的摄取减少（或这些因素的组合）。

2.VB12缺乏，可能出现哪些症状？

VB12缺乏症患者可能无症状，也可能出现巨幼细胞性贫血或神经病变症状或二者兼有。其他低VB12水平的症状可能包括精神障碍（抑郁、易激惹、认知受损）、舌炎（舌肿胀和发炎）、口腔溃疡以及视觉和运动障碍。对于VB12缺乏症引起的贫血或神经病变患者，为避免出现永久性症状，尽早诊断和治疗尤为重要。

3.二甲双胍用药多久，容易出现VB12缺乏？

既往研究提示，二甲双胍以剂量和治疗持续时间依赖的方式导致VB12缺乏，但通常在使用二甲双胍4~5年后才会出现维生素B12缺乏症。这是因为，肝脏中维生素B12的平均储藏量为2500PICO，在大多数情况下，至少使用二甲双胍数年才会耗尽这些储备。

4.二甲双胍的使用剂量与VB12缺乏有关吗？

研究显示，在至少用药六个月的时间内，与每日1000毫克或以下的二甲双胍剂量相比：

➤每日服用1000毫克至1500毫克二甲双胍的患者VB12缺乏的风险增加了72%（p=0.8）；
➤每日服用1500毫克至2000毫克二甲双胍的患者VB12缺乏症的风险增加了334%（p=0.001）；
➤每日服用2000毫克以上二甲双胍的患者VB12缺乏症的风险增加了867%（p=0.01）。

预防与管理：二甲双胍与维生素B12缺乏

1.未雨绸缪：关注危险因素

VB12缺乏症的危险因素范围很广，包括：

➤基线VB12水平处于正常范围的下限；

➤与VB12吸收减少相关的疾病（如老年人和患有胃肠道疾病的患者，例如全胃切除术或部分胃切除术、克罗恩病和其他肠道炎性疾病或自身免疫性疾病）；

➤饮食中VB12来源减少（如严格素食主义者和某些素食主义者的饮食）；

➤已知可损害VB12吸收的伴随用药（包括质子泵抑制剂或秋水仙碱）；

➤VB12缺乏症遗传易感性，如内因子受体缺乏症（Imerslund-Grsbeck综合征）和转钴胺素II缺乏症。

2.用药知识：医生篇

➤二甲双胍通常可降低患者VB12水平，这可能导致VB12缺乏症；

➤更高的二甲双胍剂量、更长的治疗时间以及患者存在VB12缺乏症的危险因素伴随着低VB12水平风险升高；

➤在怀疑VB12缺乏症（如出现巨幼细胞性贫血或新发神经病变的患者中）时检测VB12血清水平，并遵照VB12缺乏症检查和管理方面的现行临床指南；

➤对存在VB12缺乏症风险因素的患者，考虑进行定期VB12监测（参见下文的危险因素清单）；

➤根据现行临床指南对VB12缺乏症进行纠正治疗；若二甲双胍可耐受且不存在禁忌，则继续进行二甲双胍治疗。

3.用药知识：患者篇

➤若正在服用二甲双胍，在新出现极度疲倦、舌酸痛且发红、麻痛感、皮肤苍白症状或原有这些症状恶化（可能是VB12水平低的迹象）时，应寻求医学建议；

➤可能需要进行血液检查以找出症状的原因；这些症状也可能是糖尿病或其他不相关的健康问题导致；

➤可在纠正VB12水平的同时继续服用二甲双胍；

➤在未与医师讨论前不得停止治疗。

作者介绍

韩婕

兰州大学第一医院内分泌科，副主任医师，医学博士，任甘肃省医学会内分泌分会秘书，曾先后在丹麦哥本哈根Hvidovre hospital 、天津医科大学、美国加州大学洛杉矶分校（UCLA）David Geffen 医学院进修访问交流学习。参与完成国家自然科学基金面上项目三项，参与中华医学会专项基金（REACTION研究）2次随访，参与甘肃省科技项目3项，参与发表论文9篇，主持科研项目3项，参编专著2部，获得兰州大学教学成果奖一等奖，获得甘肃医学科技奖二等奖2项。担任美国UPTODATE中文顾问翻译专业文献5篇。