「甲状腺相关眼病」治疗新希望——IGF-I受体拮抗剂

作者：龙丽 张秀英 纪立农

甲状腺相关性眼病（TAO）也称为Graves眼病，多见于女性，是一种进行性、具有潜在致盲风险的自身免疫性疾病。既往用于中重度活动性TAO的治疗药物虽然有多种，但疗效均不够确切，不能满足临床需求。随着对TAO发病机制的研究不断深入，胰岛素样生长因子I（IGF-I）受体介导通路在TAO发生、发展过程中的作用得到肯定。新型靶向药物IGF-I受体拮抗剂（如Teprotumumab）用于TAO治疗的多项临床试验取得了良好疗效，为有效治疗TAO带来希望。

局限：TAO的治疗现状

TAO的自然病程可从以炎症为特征的活动期发展至慢性期（稳定期或纤维化），可出现眼眶组织重塑及眼相关结构功能的破坏，严重影响患者的健康和生活质量。

长期以来，针对中、重度活动性TAO尚没有最优的治疗措施。糖皮质激素一直被用作活动期TAO治疗的主要药物。

目前推荐使用的糖皮质激素治疗或眼眶放射治疗方案，虽能在一定程度上改善炎症，但难以纠正眼球突出及复视等问题。因此，现阶段尚没有一种治疗方法能有效遏制TAO的自然病程。

进展：「IGF-I受体拮抗剂」带来希望

随着对TAO发病机制的研究不断深入，胰岛素样生长因子I（IGF-I）受体参与介导的促炎及致纤维化在TAO发生、发展中的作用得到关注和肯定。近年来，针对这一靶点的药物研发取得了很多成果，IGF-I受体拮抗剂，如Teprotumumab，用于TAO治疗的临床试验及上市后应用均获得了良好的疗效及安全性，为患者带来了新希望。

2017年，《新英格兰医学杂志》首次发表了teprotumumab治疗TAO的Ⅱ期临床试验结果，这是一项多中心随机双盲安慰剂对照研究，纳入88例年龄18~75岁、TAO-CAS评分≥4、病程<9个月未经治疗的中度至重度TAO患者。Teprotumumab组用药方案为：初次剂量为10mg/kg，其后为20mg/kg，每3周输注1次，共8次输注。观察到24周后，teprotumumab组的缓解率（CAS评分减少2分，眼球突出减少2mm）明显高于对照组（69%比20%），其中眼球突出减少4mm的患者比例占40%。与安慰剂组相比，接受teprotumumab治疗的患者复视及视力改善更明显，生活质量评分也得到了显著改善。

常见的不良事件为恶心、肌肉痉挛、腹泻、高血糖，其次为脱发、味觉障碍、听力障碍及体重减轻等，多数不良事件为轻度，不需要特殊处理，其中糖尿病患者的血糖呈升高趋势，但通过调整饮食和降糖药物，可控制血糖稳定。该临床试验表明，teprotumumab对活动性中度至重度TAO患者是安全有效的。

2020年，《新英格兰医学杂志》又发表了teprotumumab治疗TA0多中心随机双盲安慰剂对照Ⅲ期临床试验结果，纳入83例年龄18~80岁TAO-CAS评分≥4的活动性中度至重度患者，teprotumumab组的用药方案与上述Ⅱ期临床试验相同，teprotumumab组的TAO总体缓解率（78%比7%）、突眼改善（83%比10%，-2.82mm比-0.54mm）、CAS评分（59%比21%）、复视改善（68%比29%）及生活质量评分均显著优于对照组（P均<0.001），通过影像学检查在teprotumumab组的6例患者中还观察到眼外肌的回缩和眼眶脂肪含量的减少，中位缓解时间为6.4周，提示teprotumumab治疗TAO的疗效肯定，且能获得较快的治疗反应。

虽然teprotumumab组不良事件发生率较高，但大多数为轻度不良反应，无须特殊处理，有1例较重的输液反应，给予糖皮质激素处理后缓解。值得注意的是，有2例无糖尿病史的患者在研究中出现高血糖，试验结束后缓解，这提示临床医生在使用teprotumumab时应评估糖代谢状态，加强血糖监测。该试验再次证明，teprotumumab可用于活动性TAO的临床治疗，尤其是那些伴有复视的中重度患者。此外，鉴于它在改善突眼程度方面也具有明显的效果，且没有发生斜视等并发症的风险，teprotumumab有可能成为眼眶减压手术的一种替代疗法。鉴于teprotumumabⅡ和Ⅲ期临床试验均获得了良好的疗效和安全性，2020年1月该药被美国食品药品管理局批准用于成人活动性TAO的治疗。在2021年更新的欧洲Graves眼病专家组（EUGOGO）临床实践指南中被列为TAO二线药物之一。

相关资料：龙丽,张秀英,纪立农.甲状腺相关眼病治疗新希望——IGF-I受体拮抗剂.国际内分泌代谢杂志.2022年7月第42卷第4期.