​系列研究之ORIENT-31 | 四药/三药联合破冰EGFR TKI耐药后治疗选择

EGFR突变阳性一直被认为是免疫治疗的阿喀琉斯之踵，这部分患者很难从免疫治疗中获益。IMpower150的亚组分析显示，EGFR突变阳性患者可从四药联合中获益。上海交通大学附属胸科医院陆舜教授牵头开展的ORIENT-31研究，探索了免疫联合方案在EGFR TKI治疗进展EGFR突变阳性患者中的安全性和有效性，该研究的首次中期分析结果于2022年7月正式发表于Lancet Oncology杂志。今年ESMO大会上，陆舜教授口头报告了ORIENT-31研究的第二次中期分析结果。

EGFR TKI耐药后四药联合的首个前瞻性研究出炉

EGFR-TKIs是EGFR突变阳性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的标准一线治疗。临床实践中，对于一线使用三代EGFR-TKIs进展后，或一代或二代EGFR-TKIs进展后无T790M突变的患者，后续通常建议使用含铂双药化疗，然而生存获益甚微。因此，EGFR突变阳性患者靶向治疗进展后需要新的治疗选择。免疫检查点抑制剂近年来扩展了临床治疗选择，然而PD-1/L1抑制剂用于EGFR突变阳性患者中未显示出生存获益。初步证据显示，PD-1/L1抑制剂、化疗和VEGF抑制剂的联合可改善EGFR突变阳性患者的生存预后。然而，这种治疗策略的数据均来自探索性分析或小样本的单臂研究。因此，迫切需要前瞻性随机的III期临床研究数据的支持。

研究简介

这项随机、双盲、多中心、III期临床试验在中国52家医院开展。纳入标准为：18-75岁局部晚期或转移性NSCLC、EGFR-TKIs治疗后进展EGFR突变阳性患者；ECOG PS评分为0或1；至少有一个可测量病灶；预计生存时间至少3个月。符合条件入组患者被随机分配（第一阶段为 1:1:1，第二阶段为 2:2:1）至A组（信迪利单抗+ IBI305+化疗）和B组（信迪利单抗+安慰剂+化疗）和C组（安慰剂1+安慰剂2+化疗）。入组患者接受信迪利单抗/安慰剂1（200 mg），IBI305/安慰剂2（15 mg/kg），培美曲塞（500 mg/m2）和顺铂（75 mg/m2），静脉注射，治疗4周期，Q3W。随后，A、B、C组分别接受序贯信迪利单抗+IBI305+化疗、信迪利单抗+安慰剂2+化疗、安慰剂1+安慰剂2+化疗维持治疗。主要终点是按照RECIST v1.1标准评估的无进展生存期（PFS）。

研究设计

首次分析：四药联合对比化疗结果公布

2019年7月11日至2021年7月31日期间，对936例患者进行了筛查，最终纳入444例患者，A组、B组、C组分别纳入148例、145例、151例。中期分析截止时，中位随访时间为9.8个月。A组患者的中位PFS显著长于C组（6.9个月 vs 4.3个月；HR 0.46；P<0.0001)。A组和C组的6个月的PFS率分别为59%和30%，12个月PFS率分别为28%和12%。

PFS结果

本研究预先设定的亚组分析结果显示，大多数亚组（包括脑转移）中四药联合组的PFS均优于单纯化疗组。

亚组分析结果

最常见的3级以上治疗相关不良事件为中性粒细胞下降（A组发生率为20% [30例]，B组为18%[26例]，C组为18%[27例]），白细胞下降（11% [17例] vs 8% [12例] vs 9% [13例]），贫血（12% [18例]vs 7% [10例] vs 10% [15例]）。在信迪利单抗+IBI305+化疗组中，有6例患者发生了治疗相关死亡（肠梗阻、胃肠道出血、骨髓抑制各1例，3例死亡原因不明），在单纯化疗组中有1例患者发生了治疗相关死亡（原因不明）。

第二次中期分析（2022 ESMO）：三药联合对比化疗结果公布

2022年3月31日数据截止时，476例患者被随机分配至A组（158例）、B组（158例）、C 组（160例），中位年龄为 57.0岁，37.0%患者有脑转移。63.0% 患者接受了第一代或第二代EGFR TKI（T790M阴性），26.3%患者接受了第一代或第二代EGFR TKI后续接受第三代EGFR TKI（T790M阳性），10.5%患者接受了第三代EGFR TKI一线治疗。

患者基线特征

中位随访时间为13.1 个月，由独立放射学审查委员会（IRRC）评估的A、B、C组的中位 PFS分别为7.2个月、5.5个月和4.3个月。与C组相比，B组的中位PFS显著提高（HR 0.723，95% CI：0.552，0.948；P = 0.0181）。

研究达到PFS主要终点（B组 vs C组）

由IRRC评估确认的 A、B、C组的ORR分别为 48.1%、34.8% 和 29.4%。三组的DCR分别为 86.1%、81.6%和75.6%；三组的中位 DoR 分别为8.5个月、7.4个月和5.7个月。

次要终点：ORR分析

三组的3 级及以上治疗期间出现的不良事件发生率分别为 59.5%、46.2% 和 56.9%。

安全性分析

结语

这是首项采用PD-1抑制剂、抗VEGF单抗和含铂双药治疗EGFR TKI治疗进展后患者的前瞻性、双盲、随机对照的III期临床试验。与单纯化疗相比，四药联合或三药联合均可明显改善EGFR TKI治疗进展后患者的PFS，且耐受性良好。

参考文献

[1] Lu S, Wu L, Jian H, et al. Sintilimab plus bevacizumab biosimilar IBI305 and chemotherapy for patients with EGFR-mutated non-squamous non-small-cell lung cancer who progressed on EGFR tyrosine-kinase inhibitor therapy (ORIENT-31): first interim results from a randomised, double-blind, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022;S1470-2045(22)00382-5. doi:10.1016/S1470-2045(22)00382-5[2] LBA58-Sintilimab with or without IBI305 plus chemotherapy in patients with EGFR mutated non-squamous non-small cell lung cancer （EGFRm nsqNSCLC） who progressed on EGFR tyrosine-kinase inhibitors （TKIs） therapy: Second interim analysis of phase III ORIENT-31 study.2022 ESMO.