弥题星解丨吴德沛、张曦教授：同心接力，延续希望，创新ADC药物Pola开辟适合移植R/R DLBCL治疗新格局

每一个未知世界的开启，都有先驱者勇敢预见；每一段暗夜潜行的征程，都有点灯者无畏引路。“弥题星解——解锁DLBCL治愈新标准”系列报道，深挖弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）治疗中的难题，探讨临床未满足的需求；结合临床研究、中外真实世界治疗经验，共同探索DLBCL的精准诊疗新标准。维泊妥珠单抗（Polatuzumab Vedotin，简称Pola）化作北极星（Pole Star），在领域大咖指引下，助力优化诊疗策略，以期改善中国DLBCL患者的生存。

本期弥题

复发或难治性（R/R）DLBCL患者从二线标准治疗中获得长期治愈的可能性仅约10%，高达60%-70%患者对挽救化疗无应答。新药时代，如何优化移植前的挽救治疗方案？适合移植的R/R DLBCL患者如何降低移植后的复发率？创新药物Pola在其中的角色又如何？

星解专家

适合移植R/R DLBCL患者尚存未尽之需，当前治疗待优化

作为淋巴瘤领域免疫化疗时代的开创者，利妥昔单抗（R）为DLBCL治疗带来了革命性的变化，其联合化疗用于一线治疗可以治愈大约50-60%的初治DLBCL患者，但是仍然有大约40%-50%的患者难治或者复发。目前R/R DLBCL患者治疗选择有限，亟需新的治疗方法。

挽救化疗缓解深度不足，R/R DLBCL移植困难重重

一直以来，大剂量挽救性化疗序贯自体造血干细胞移植（HDC-ASCT）都是DLBCL首次复发患者的二线标准治疗，能够显著延长患者的生存时间，然而R/R DLBCL患者能从二线标准治疗中获得长期治愈的可能性仅约10%^1,2。移植前挽救治疗是否达到完全缓解（CR）是影响移植效果的关键，但是常规挽救R化疗方案的CR率不足30%，即使是适合ASCT的患者，仍有约半数患者对于挽救性治疗没有应答或应答不佳，影响后续移植的开展及疗效^3,4。

图1  常用挽救化疗方案的CR率

尽管很多患者成功接受移植，但仍会面临复发风险，约50%患者在移植后复发，预后极差，具有3种危险因素（PET阳性[即PR]、年龄≥60岁、症状性复发）的患者移植后复发风险更大^5,6。自PARMA研究奠定了ASCT的标准治疗地位后，尽管学者们探索了多种旨在改善预后的策略，但是ASCT的复发率仍然没有改善⁷。HDC-ASCT后再次复发/进展的DLBCL患者将面临预后极差的困境，中位OS不足10个月⁸，且治疗手段极为有限，仅能接受allo-SCT、入组临床试验、接受CAR-T治疗等挽救性治疗，亟需新的治疗方法。

* PR：部分缓解；OS，总生存期；Allo-SCT，异基因造血干细胞移植；CAR-T，嵌合抗原受体T细胞

图2  回顾性研究中，ASCT后进展的R/R DLBCL患者总体中位OS（左）；ASCT后＜1年进展的患者OS对比ASCT后≥1年进展的患者OS（右）

CAR-T治疗失败患者预后差，后续治疗举步维艰

CAR-T细胞疗法作为HDC-ASCT后再次复发/进展的DLBCL的治疗选择之一，也存在一定的失败率。近半数（49%）的患者在CAR-T细胞输注后的首月治疗失败，出现早期进展，结外病灶≥2处、乳酸脱氢酶（LDH）升高、肿瘤负荷（TMTV）是早期进展的关键因素⁹。经CD19 CAR-T细胞治疗后失败的患者预后差，不到25%对后续治疗有效，且平均OS仅有3.6个月¹⁰。对于CAR-T细胞治疗失败的R/R DLBCL患者，后续治疗应如何选择，是困扰临床医生的难题。

双表达DLBCL患者亟需疗效更优的治疗方案

DLBCL患者中20%-35%伴有MYC和BCL2共表达，即双表达淋巴瘤（DEL），与预后不良相关，是临床治疗中备受关注的群体。

研究表明，经R-ICE挽救治疗桥接ASCT后，对比非DEL患者，DEL患者短期的总缓解率（ORR）和CR率相近，但是长期无进展生存（PFS）率和OS率均显著更低（中位随访20个月，3年PFS率：6% vs 33%，P=0.044；3年OS率：39% vs 56%，P=0.03），提示DEL患者对挽救治疗的效果较差，需探索疗效更优的挽救治疗方案¹¹。

* R-ICE：利妥昔单抗、异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷

图3  经R-ICE挽救治疗桥接ASCT后，DEL和非DEL的PFS和OS差异

同心接力，Pola为适合移植R/R DLBCL开辟星光大道

基于移植前达到CR对患者预后有重大意义，可显著改善患者生存，移植前的挽救治疗对R/R DLBCL患者而言至关重要。近年来新药陆续上市，全球首个靶向CD79b的ADC药物Pola在GO29365关键性研究中表现优异，其联合方案Pola-BR不仅将R/R DLBCL患者最佳CR率从20%提高至57.5%，而且显著提升了最佳总缓解率（BOR）（70.0% VS 32.5%），安全性良好¹²。尽管该研究纳入的均为不可移植患者，但Pola-BR的高缓解率提示该药可有助于可移植患者在移植前达到更深缓解，从而赋能移植。

*Pola-BR：Pola、苯达莫司汀、利妥昔单抗

图4  Pola-BR与BR的BOR和CR率结果

事后亚组生存分析表明，所有临床和生物学亚组都有一致的生存获益。在随机对照队列分析中，Pola-BR也能为其中的DEL患者带来显著的生存获益，PFS延长4倍（7.03个月 vs 1.40个月），OS延长近1倍（8.9个月 vs 4.6个月），未来Pola或可成为DEL患者的治疗新选择¹³。

图5  Pola-BR与BR分别在DEL和非DEL患者中的PFS和OS结果

此外，无论患者的治疗线数或难治状态如何，Pola-BR均可带来较好的疗效，大多数缓解患者的缓解深度可达到CR，其中二线治疗及复发的患者展现出极佳CR率，提示相比前线治疗加深缓解，为后续进行移植或者CAR-T治疗提供了更好的基础。HDC-ASCT后再次复发/进展的R/R DLBCL，仍然可以选择Pola-BR进行治疗，有望扭转预后极差的困局¹⁴。

图6  Pola-BR在多线治疗、难治和非难治患者中的缓解率结果

真实世界力证，Pola为适合移植R/R DLBCL延续希望

基于Pola方案在GO29365研究中所展现出的高缓解率，Pola无论是作为移植前的桥接治疗，还是作为移植后的维持治疗，均具有一定的优势。Pola方案桥接移植，可提高患者的移植成功率；移植后应用Pola方案维持治疗，有望降低移植后的复发率；同时，Pola方案也为移植后再次进展/复发的DLBCL患者提供了新的治疗选择。

Pola方案变不可移植为可移植，提升桥接移植的成功率，帮助患者探索更多可能性

一项希腊的真实世界研究中提示，因前线治疗不敏感而不适合ASCT的R/R DLBCL患者中，约40%的患者在Pola-BR治疗后可转变为适合ASCT¹⁵。

图7  希腊真实世界研究中，不适合ASCT患者接受Pola-BR治疗后的结果

Pola方案除了转变不适合移植患者的治疗结局，还可提升桥接移植的成功率。在德国和中国的真实世界研究中，30%-50%患者经Pola方案桥接治疗后成功进行移植，对比未能进行移植的患者生存获益更显著，尤其是桥接治疗后达PR以上的患者^16,17。

图8  德国和中国真实世界研究中，含Pola方案桥接移植的结果

基于Pola在真实世界中的优异表现，研究者正在探索Pola-BR作为ASCT前的挽救治疗为可移植R/R DLBCL患者带来的获益（NCT04535102）。此外，Pola在B细胞淋巴瘤中作为达到CR后或ASCT后维持治疗的探索也正在开展（NCT04491370）。相信在不久的将来，会有更多证据支持Pola在可移植R/R DLBCL中的获益。

CAR-T治疗失败后，Pola联合方案可作为高效的挽救治疗

英国真实世界研究证实，CAR-T失败后，仍有超过40%的R/R DLBCL患者可从Pola-BR方案的挽救治疗中获得缓解¹⁸。CAR-T失败患者仍可从Pola-BR挽救治疗中获益，这一点也被美国多中心大规模研究证实。在一系列单药或多药联合的挽救治疗方案中，CAR-T失败后Pola-BR挽救治疗的缓解率优于其他挽救治疗方案（ORR，73%；CR率，40%）¹⁹。

图9  美国真实世界研究的CAR-T治疗失败后不同挽救治疗方案的数据

通过国内外的经验不难看出，Pola联合方案对可移植R/R DLBCL患者是一种疗效可观的挽救治疗选择，为移植创造条件，进一步改善患者的生存。同时，在CAR-T失败的患者中，Pola联合方案仍具临床获益。雄鹰遨天空，长龙跃苍穹，Pola作为靶向治疗领域的“魔法子弹”，今后的表现值得期待。

星解语录

苏州大学附属第一医院

吴德沛教授：

HDC-ASCT是DLBCL首次复发患者的二线标准治疗，能够显著延长患者的生存时间，但仅约10%R/R DLBCL患者在移植后可获得长期缓解，挽救化疗的疗效是其重要影响因素。为加深挽救治疗的缓解程度，改善可移植R/R DLBCL患者的生存，研究者展开了诸多探索。GO29365这一关键性研究证实了Pola-BR方案能明显提高R/R DLBCL患者的CR率，意味着可移植患者有了进一步提高移植成功率、获得长期生存的可能性，并且所有临床和生物学亚组都有一致的生存获益，对于包括DEL患者在内、经多线治疗的R/R DLBCL患者具有非常重要的意义。期待Pola早日上市，惠及更多可移植R/R DLBCL患者。

陆军军医大学新桥医院

张曦教授：

虽然很多R/R DLBCL患者成功接受移植，但他们仍会面临复发风险，当前多种治疗策略均未能改善ASCT的复发率。基于Pola联合方案在GO29365研究以及众多真实世界研究中的高缓解率，其不仅能作为ASCT桥接治疗，进一步提高ASCT成功率，降低ASCT后的复发率，还能作为CAR-T治疗失败后高效的挽救治疗，为R/R DLBCL患者带来更多临床获益。Pola方案作为ASCT前的挽救治疗、ASCT后的维持治疗也在持续探索中，期待未来有更多研究结果证明Pola方案的临床获益。

吴德沛 教授

主任医师、教授、博士生导师

苏州大学附属第一医院血液科主任

国家血液系统疾病临床医学研究中心常务副主任

江苏省血液研究所副所长

苏州大学造血干细胞移植研究所所长

第十三届全国政协委员

中华医学会血液学分会主任委员

中国医师协会血液科医师分会副会长

中国造血干细胞捐献者资料库专家委员会副主任委员

《中华血液学杂志》杂志总编辑

张曦 教授

主任医师、教授，博士（后）导师；长江学者特聘教授

陆军军医大学新桥医院血液病医学中心主任

中国人民解放军血液病中心主任 

中国血液病专科联盟副理事长

中华医学会血液学分会常务委员、造血干细胞应用学组副组长

中国医师协会血液科医师分会常务委员

中国抗癌协会血液肿瘤专委会副主任委员

中国病理生理学会实验血液学专委会常务委员

第五、六届重庆市医学会血液病专委会主任委员

主持国家、省部级课题 39 项；SCI论文 85 篇，最高IF 44.5；主编/副主编 5 部；第一完成人获国家科技进步二等奖 1 项，中华医学科技一等奖和重庆市科技进步一等奖、二等奖各 1 项；执笔行业指南 4 项，参编 28 项；获国家发明专利 32 项

获中国肿瘤青年科学家奖、陆军优秀科技人员标兵、重庆市首席专家工作室和重庆市创新群体领衔专家、重庆市首席医学专家、重庆市科技创新领军人才、天府学者特聘专家、全军拔尖人才、首批陆军科技英才；JHO，Leukemia、Science Bulletin等编委和审稿专家

参考文献：

1.Friedberg JW. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2011;2011:498–505

2.Gisselbrecht C, et al. J Clin Oncol 2010;28:4184–90

3.Gisselbrecht C, et al. J Clin Oncol 2010;28:4184–90

4.Crump M, et al. J Clin Oncol 2014;32:3490–6

5.Crump M, et al. Blood. 2017 Oct 19;130(16):1800-1808.

6.Armand P, Welch S, Kim HT, et al. Br J Haematol. 2013;160:608–617.

7.Gisselbrecht C, et al. J Clin Oncol 2010;28:4184–90

8.Nagle SJ, et al. Am J Hematol. 2013.

9.Vercellino L, et al. Blood Adv. 2020;4(22):5607-5615.

10.John H Baird , et al. Blood. 2021 Apr 29;137(17):2321-2325.

11.Allen J, et al. Ther Adv Hematol. 2018 Apr;9(4):81-87.

12.Sehn LH, et al. Blood Adv. 2022 Jan 25;6(2):533-543

13.Sehn LH, et al. J Clin Oncol. 2020 Jan 10;38(2):155-165.

14.Sehn LH, et al. ASH 2020 poster; Abstr P3020

15.Dimou M, et al. Hematological oncology vol.39,3(2021):336-348.

16.Liebers N, et al. Blood Adv. 2021 Jul 13;5(13):2707-2716.

17.Wang YW, et al. Ann Hematol. 2022 Feb;101(2):349-358.

18.M Northend, et al. 2021 ICML Abstract 174.

19.Joanna C. Zurko, et al. 2021ASH Oral 884.