2022CSH | 蔡清清教授：NK/T细胞淋巴瘤的治疗进展

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中华医学会第十七次全国血液学学术会议于2022年9月23-25日在上海盛大开幕，以“尊重、传承、协作、创新”为主题，特邀国内外著名专家共话血液疾病领域的最新进展。值此之际，医脉通特邀中山大学附属肿瘤医院蔡清清教授接受采访，谈谈中肿在NK/T细胞淋巴瘤领域的基础与临床研究进展。

医脉通：NK/T细胞淋巴瘤是一类预后差、治疗难度大的T细胞淋巴瘤。能否请您介绍下，目前，NK/T细胞淋巴瘤的治疗现状如何？

蔡清清教授：NK/T细胞淋巴瘤是一类侵袭性强、恶性程度高的淋巴造血系统肿瘤。近十年来，以门冬酰胺酶为基础的联合治疗方案提高了NK/T细胞淋巴瘤的治疗疗效，但是晚期患者预后仍然较差。NK/T细胞淋巴瘤早期和晚期治疗原则不同，早期推荐放疗和化疗综合治疗，而晚期则以化疗为主。

总体而言，早期患者需要进行风险分层的治疗，Ⅰ期无危险因素的患者，单纯放疗即可取得较好的效果。Ⅰ期伴有危险因素及Ⅱ期患者，放疗和化疗综合治疗是标准治疗，放化疗模式包含化疗序贯放疗、夹心放化疗或放疗后序贯化疗等，而目前化疗序贯放疗是临床最多选择的模式，可以减少骨髓抑制、口腔黏膜炎发生率。含门冬酰胺酶的化疗方案是NK/T细胞淋巴瘤最有效的全身化疗方案，高效低毒的化疗方案如P-GemOx、DDGP、AspaMetDex、mSMILE等，是现阶段应用较为广泛的治疗方案。

晚期以及复发难治NK/T细胞淋巴瘤患者预后很差，5年总生存率仅约30%，治疗推荐以化疗为主。P-GemOx方案显示出与AspaMetDex方案相当的疗效，毒性较小，更便于临床应用。SMILE方案在晚期以及复发难治NK/T细胞淋巴瘤中也显示出不错的临床疗效，但血液学毒性和肾功能损害等副作用相对显著，现已较少采用。随着PD-1单抗的问世，NK/T细胞淋巴瘤也逐渐进入了免疫化疗时代。临床研究结果显示帕博丽珠单抗、纳武利尤单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗等在复发NK/T细胞淋巴瘤中可以达到57%~100%的总有效率。PD-1单抗联合P-GemOx免疫化疗在晚期NK/T细胞淋巴瘤也取得不错的疗效，并且副作用可控，可以作为NK/T细胞淋巴瘤患者新的治疗选择。

医脉通：中山大学肿瘤防治中心在NK/T细胞淋巴瘤领域做了很多的研究探索，能否请您介绍下中肿在该领域进行的基础与临床研究以及成果？

蔡清清教授：近二十年来，我们的淋巴瘤团队一直在NK/T细胞淋巴瘤领域进行探索。我们团队发现了NK/T细胞淋巴瘤中ECSIT基因V140A如果发生突变，容易诱发临床噬血细胞综合征，地塞米松联合沙利度胺可在一定程度上缓解噬血细胞综合征（2018，Nature Medicine）。由于Ann Arbor分期无法准确反映NK/T细胞淋巴瘤的疾病侵犯范围，我们淋巴瘤团队创建了NK/T细胞淋巴瘤新的分期系统—CA分期，能够更加准确区分患者预后（2020，Leukemia）。对于临床I期NK/T细胞淋巴瘤患者，治疗上选择联合化放疗还是单纯放疗始终没有定论，目前缺乏合适的分子分型指导治疗选择。我们团队开展了一项国际多中心研究，创建7联SNP预测标签，可实现高精准度预后分层，指导高危患者选择联合放化疗，而低危患者可接受单纯放疗（2021，Blood）。

十年前，中肿淋巴瘤团队首创了高效低毒的P-GemOx（培门冬酶、吉西他滨、奥沙利铂）方案，显著提高了NK/T细胞淋巴瘤的近期疗效和远期生存，被NCCN指南推荐为一线标准治疗方案，并已在全国推广应用。随后开展了P-GemOx对比AspaMetDex治疗NK/T细胞淋巴瘤的多中心随机对照临床研究，结果提示P-GemOx方案疗效与AspaMetDex方案疗效相当，但毒副作用更轻，使用更简单。针对早期患者，我们进一步创建了一线P-GemOx化疗序贯放疗的联合化放疗模式，显著提高早期患者5年生存率，并减少了治疗相关毒性，被中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤指南采纳并推广应用（2021，American Journal of Hematology）。

然而，晚期NK/T细胞淋巴瘤患者预后仍然较差，亟需探索新的治疗模式以延长其生存时间。我们团队创建了PD-1单抗联合P-GemOx的免疫化疗方案，使进展期患者CR率提升至80%，且耐受性良好（2020，Signal Transduction and Targeted Therapy）。这一免疫化疗新模式的疗效同样在前瞻性、多中心II期临床研究得到验证。

针对复发难治患者，我们淋巴瘤团队发起的一项Ⅱ期临床研究显示组蛋白去乙酰化酶抑制剂西达本胺可使部分患者获得较好疗效，可作为难治复发患者选择之一（2017，ASH）。另一项临床研究显示盐酸米托蒽醌脂质体单药在复发难治NK/T细胞淋巴瘤中的有效率为52.4%，显示出颇具前景的结果，可进一步进行联合应用的探索（2021，ASH）。除此以外，我们通过分析NK/T细胞淋巴瘤中枢神经系统侵犯的患者的临床特征及治疗疗效，发现在传统化疗药物（HDMTX、门冬酰胺酶）的基础上，加用抗PD-1单抗及西达本胺等新型药物可能进一步提升患者预后（2021，ASH）。

医脉通：在治疗NK/T细胞淋巴瘤方面您拥有丰富的临床经验，能否请您结合您团队的研究成果，谈谈在NK/T细胞淋巴瘤领域，哪些新药或新疗法可能具有较好的发展潜力？以及在研发治疗NK/T细胞淋巴瘤的药物方面，还有哪些新方向值得探求？

蔡清清教授：随着对NK/T细胞淋巴瘤的分子遗传学和免疫发病机制更加深入的探索，免疫治疗和靶向治疗也有显著进展，免疫检查点抑制剂在NK/T细胞淋巴瘤中的成功应用就是最明显的例证。已有小样本研究表明，PD-L1单抗、CD38单抗、CD30单抗和抗原特异性EBV细胞毒性T淋巴细胞治疗NK/T细胞淋巴瘤也有初步疗效。另外，其他免疫检查点抑制剂如TIGIT、LAG-3、VISTA、CD47单抗等，PI3K抑制剂等信号通路抑制剂以及抗体偶联药物在NK/T细胞淋巴瘤中也有潜在的治疗价值。尽管以上一些药物可能取得了令人满意的结果，但需要更多来自更大样本的证据来验证其生存益处并在临床应用前阐明长期毒性。

目前来说，我们对NK/T细胞淋巴瘤的分子遗传学和免疫机制，以及抗肿瘤药物、免疫药物发挥作用的分子机制尚不明确，积极探究NK/T细胞淋巴瘤耐药的机制，有望改进现有的治疗方法，并有助于确定新的NK/T细胞淋巴瘤治疗策略。图片

蔡清清 教授

中山大学附属肿瘤医院大内科副主任

教授，主任医师，博士生导师

广东省医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组组长

广东省精准医学应用学会淋巴瘤专业委员会主任委员

中华医学会肿瘤学分会青年委员会副主委

中国医药教育协会淋巴瘤专业委员会副主委

广东省女医师协会淋巴瘤专业委员会副主委

共发表SCI论著80篇，近5年以（共同）通讯作者在STTT、Blood、Leukemia、CCR等发表SCI论著20篇，主持国自然重点基金及多项国自然面上基金。