张明智教授：突破困境，塞利尼索为PTCL和NK/T细胞淋巴瘤患者带来治疗新选择

外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是一组高度异质性的侵袭性非霍奇金淋巴瘤（NHL），占NHL的15%～22%^[1]。根据2016年WHO分型，PTCL包含至少29种亚型，其中最常见的是PTCL-非特指型（PTCL-NOS）、血管免疫母T细胞淋巴瘤（AITL）、间变大细胞淋巴瘤（ALCL）、NK/T细胞淋巴瘤^[2]。AITL、PTCL-NOS和NK/T细胞淋巴瘤的免疫表型和功能特点有诸多相似之处，生物学行为和临床表现大多呈现高度异质性和侵袭性，复发难治患者缺乏高效、特异的治疗手段，预后不良^[3]，亟需高效且低毒的新型药物，以提高这些患者的缓解率，延长其生存期。

核输出蛋白1（XPO1）在包括PTCL在内的许多恶性肿瘤中过表达，且研究显示XPO1的表达增加与患者生存率低息息相关^[4]。塞利尼索（商品名：希维奥^®）是全球首个全新机制的口服选择性核输出蛋白抑制剂（SINE），多项研究表明其可为AITL、PTCL-NOS和NK/T细胞淋巴瘤患者带来有效缓解。基于此，医脉通特邀郑州大学第一附属医院张明智教授结合临床经验，聚焦临床需求，分享PTCL、NK/T细胞淋巴瘤的诊疗现状及塞利尼索临床用药经验。

医脉通：首先能否请您简要介绍一下目前我国PTCL和NK/T细胞淋巴瘤的治疗现状，以及这些患者目前仍存在哪些未被满足的治疗需求？

张明智教授：PTCL和NK/T细胞淋巴瘤具有侵袭性高、进展迅速、复发率和死亡率高的特点，疾病常见于中老年人，诊断时多为晚期，其现有治疗方案治愈率低，总体预后差，一线治疗后复发率高，治疗进展远落后于B细胞淋巴瘤^[5]。当疾病发展至难治复发时，预后更差，往往只能选择常规的化疗药物进行挽救治疗，但缓解率较低且维持时间较短，尤其是对于大多数年龄较大和/或伴有多种合并症且不适合移植的患者，仍存在较多未被满足的需求。

➤AITL是PTCL一种具有复杂组织学特征和独特生物学特征的亚型，越来越多的证据表明，AITL来源于生发中心滤泡辅助性T细胞（TFH）的恶性转化，但具体病因及发病机制仍不明确^[6]。值得强调的是，目前已明确EB病毒（EBV）感染是PTCL的主要驱动/致病因素，但是具体疾病的发病机制尚未明确^[5]。

➤由于PTCL和NK/T细胞淋巴瘤疾病类型复杂，各类型疾病预后差异大，因此很难进行较大规模的临床研究^[5]，导致在T细胞淋巴瘤方向的治疗发展也较为缓慢。目前，PTCL一线治疗通常使用CHOP样方案（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松），但总体疗效欠佳，5年总生存（OS）率仅30%~40%^[7]，初治及复发/难治性（R/R）PTCL患者的生存结局均较差，其中R/R PTCL的中位无进展生存期（PFS）和OS分别为3.1个月和5.5个月^[4]。

➤目前普遍认为，一线应用含蒽环类药物的化疗方案（如CHOP方案）仅对间变性淋巴瘤激酶阳性间变大细胞淋巴瘤（ALK+ALCL）有良好效果，但其用于NK/T细胞淋巴瘤和PTCL-NOS、AITL等亚型的PTCL患者的预后则不容乐观；改良CHOP方案例如EPOCH（改变给药方式）、Hyper⁃CVAD或ACVBP、CHOP/ICE或CHOP/IVE等，均未显示更好疗效^[5]，且PTCL各亚型较为理想、统一的标准治疗方案仍未确定。

简而言之，目前NK/T细胞淋巴瘤和PTCL各亚型疾病发病机制尚不明确，其临床病理特征复杂多样，侵袭性强，治疗效果欠佳，复发率高，在诊断及治疗上存在巨大挑战，为解决以上未被满足的治疗需求，亟需对疾病进行深入研究，探索与蒽环类无交叉耐药的化疗药物和更有针对性的靶向小分子药物，为治疗疾病的疗效和患者的生存及预后带来希望。

医脉通：R/R PTCL和NK/T细胞淋巴瘤目前仍是一类治疗难度很大的疾病，患者通常预后不良，您作为该领域内深耕多年的临床专家，能否请您结合临床经验，谈谈目前对于R/R PTCL和NK/T细胞淋巴瘤患者的治疗策略及新药进展？

张明智教授：对于R/R NK/T细胞淋巴瘤和PTCL患者，2022年中国CSCO指南^[8]及美国国立综合癌症网络（NCCN）^[9]等指南均推荐，PTCL-NOS、AITL等PTCL患者无论分期如何，首选临床试验或多药化疗；2022NCCN指南^[9]也推荐NK/T细胞淋巴瘤患者首选临床试验或多药联合治疗。迄今为止，针对各种不同致病机制的新型靶向药物，正如火如荼地开展着临床试验，旨在为患者带来新的治疗选择和缓解希望。

近年来，随着新型药物的涌现，R/R NK/T细胞淋巴瘤和PTCL的新药进展主要包括组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）、SYK/JAK信号通路双重抑制剂、PI3K抑制剂、PD-1单克隆抗体、以及XPO1抑制剂塞利尼索等。一项关于塞利尼索联合高剂量地塞米松、异环磷酰胺、卡铂和依托泊苷（DICE）的I期临床研究^[4]，纳入11例中位年龄为60岁的R/R PTCL和NK/T细胞淋巴瘤，其中5例AITL患者、2例PTCL-NOS患者、1例NK/T细胞淋巴瘤患者，患者既往接受过中位2线治疗方案，7例在进入试验时有原发性难治性疾病。10例患者在治疗2个周期后可评价疗效，在此10例患者中，所有患者均获得缓解，其中9例（82%）患者达到完全缓解（CR）（95%CI，48-98），1例（10%）患者达到部分缓解（PR）。塞利尼索治疗R/R PTCL和NK/T细胞淋巴瘤具有一定有效性，值得进一步探索和研究其联合治疗方案在R/R PTCL和NK/T细胞淋巴瘤患者中的疗效和安全性。

医脉通：TOUCH研究是一项多中心、单臂Ib期临床研究，旨在探索塞利尼索联合方案在R/R PTCL和NK/T细胞淋巴瘤治疗中的疗效和安全性，其结果显示塞利尼索在治疗此类患者中具有可观的前景。能否请您从疗效和安全性两方面给我们解读一下这篇研究？

张明智教授：TOUCH研究是一项针对中国R/R PTCL和NK/T细胞淋巴瘤人群的1b期临床研究，评估了塞利尼索联合吉西他滨和奥沙利铂（GemOx）方案的有效性和安全性^[10]。截至2021年9月14日，共26例患者接受了至少一个周期的治疗，其中13例为PTCL-NOS、7例为结外NK/T细胞淋巴瘤、5例为AITL、1例为ALCL（ALK-），中位年龄为53.5岁，22例患者为III/IV期。中位随访7.3个月，患者中位治疗线数为2.5，所有患者ORR为46.2%，CR率为26.9%，中位DOR为3.3个月，中位PFS为2.7个月，可见，塞利尼索联合GemOx方案在R/R PTCL和NK/T细胞淋巴瘤患者中显示了良好的疗效。在PTCL-NOS和结外NK/T细胞淋巴瘤亚组中，患者的缓解和生存情况更为突出，ORR分别为53.8%和57.1%、CR率分别为30.8%和28.6%，中位DOR均为3.1个月，中位PFS分别为4.4个月和4.7个月。在安全性方面，最常见的≥3级治疗期间出现的不良事件（TEAE）为血小板减少、中性粒细胞减少、贫血、腹泻等，大多数不良事件通过剂量调整和支持治疗得到良好的控制。

综上所述，塞利尼索联合GemOx方案在R/R PTCL和NK/T细胞淋巴瘤患者中表现出了良好的抗肿瘤活性，尤其是在PTCL-NOS和结外NK/T细胞淋巴瘤患者中，ORR和PFS均较高，且整体安全性可控。因此，塞利尼索联合GemOx方案有望为既往接受过多线治疗的R/R PTCL和NK/T细胞淋巴瘤患者提供一种新的治疗选择，期待未来塞利尼索的其他联合方案也能在R/R PTCL和NK/T细胞淋巴瘤领域取得重大突破。

医脉通：新药物的涌现为PTCL和NK/T细胞淋巴瘤患者带来了新希望，您对于我国PTCL和NK/T细胞淋巴瘤的治疗前景还有哪些期望或展望？

张明智教授：近年来，随着对PTCL和NK/T细胞淋巴瘤发病机制和病理诊断的认识不断深入，临床上对PTCL和NK/T细胞淋巴瘤的治疗也越来越重视，以HDACi和维布妥昔单抗（BV）为代表的靶向药物在PTCL和NK/T细胞淋巴瘤患者中取得了一定疗效，但是不能否认的是，PTCL和NK/T细胞淋巴瘤目前临床的靶向治疗药物较少。

➤常见靶向药物例如PI3K抑制剂在该类疾病中的疗效还有待验证，目前已公布的数据显示PI3K抑制剂在治疗PTCL方面疗效欠佳，仍有较大改善空间。HDACi是一种基于表观遗传学研发的药物，在PTCL和NK/T细胞淋巴瘤治疗方面承担着重要的任务，但在临床上，患者在表观遗传学方面除了存在组蛋白乙酰化，也有部分患者存在组蛋白甲基化、DNA甲基化等改变，因此，针对表观遗传学的药物还需要更为精准化的设计，以便为患者带来更佳的临床获益。

➤在免疫治疗方面，例如PD-1单抗，从目前PD-1单抗单药治疗R/R PTCL患者的疗效数据来看，PD-1/PD-L1单抗单药的抗肿瘤活性一般，ORR约为50%，CR率约为20%，另外，PD-1单抗在PTCL治疗中仍有许多存疑的地方，临床上仅有部分患者表现出一定的疗效，而一些PTCL患者在使用过PD-1抗体治疗后甚至出现了“超进展”。因此，如何进一步提高缓解率、加深缓解深度和延长PFS是研究的重要方向。针对PTCL和NK/T细胞淋巴瘤开发的新药或多或少存在疗效不明确、毒副作用明显等问题。新型药物如CD52单抗、CD30单抗等，也需要进一步的深入研究来验证其疗效。

➤随着新药的不断涌现，为患者带来了更多治疗选择。新型小分子靶向药物塞利尼索为PTCL和NK/T细胞淋巴瘤的治疗提供丰富的临床数据，在我们实验室也正在进行多项塞利尼索联合多种方案治疗PTCL和NK/T细胞淋巴瘤的临床研究，例如塞利尼索联合化疗、PI3K抑制剂、PD-1单抗和CAR-T细胞疗法等。塞利尼索全新、独特的作用机制使其在治疗多类血液系统恶性肿瘤方面前景广阔，目前针对塞利尼索的基础研究显示，其可从多维度逆转肿瘤的耐药机制，例如对化疗的耐药、对激素的耐药等，甚至塞利尼索有助于阻断EB病毒的感染，而这点恰恰是PTCL和NK/T细胞淋巴瘤的致病因素。我们也相信塞利尼索的基础数据以及临床联合治疗的数据，可为更多PTCL和NK/T细胞淋巴瘤患者的治疗乃至治愈打下基础。

张明智 教授

主任医师、教授、博士生导师

郑州大学第一附属医院肿瘤中心主任

河南省淋巴瘤诊疗中心主任 

中华医学会肿瘤分会常委

中国医师协会肿瘤医师分会常委

中华医学会肿瘤学分会转化医学专业组长

中国临床肿瘤学会（CSCO）中国淋巴瘤联盟副主席

中国老年学会血液肿瘤委员会淋巴瘤分委会副主任

中国精准医学血液病专业委员会副主委

河南省医师协会肿瘤分会首届会长

河南省医学会肿瘤分会副主任

河南省抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任

河南省科技厅杰出人才，河南省卫生厅创新人才

承担国家自然科学基金3项、省级和厅级科研项目19项，发表学术论文310余篇（SCI文章135篇），获省级科技奖6项

注：希维奥^®为塞利尼索商品名。2021年12月，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准了德琪医药的塞利尼索的新药上市申请，通过与地塞米松联用，治疗既往接受过治疗且对至少一种蛋白酶体抑制剂，一种免疫调节剂以及一种抗CD38单抗难治的复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）。

2020年6月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准塞利尼索治疗三线及以上弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者；除此之外，塞利尼索还获得多国批准，用于治疗复发难治性DLBCL患者。

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参考文献：

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