菲长视野——2022 ESMO视角：同道相“益”，探前列腺癌ADT联合治疗与预测生物标志物新发展

医脉通编辑撰写，未经授权请勿转载。

前言

天高气爽，丹枫迎秋。2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于9月13日圆满落幕。在今年的ESMO大会中，前列腺癌摘要共有80篇，占泌尿肿瘤摘要的44%。近十年，前列腺癌的治疗格局已发生巨大变化，在雄激素剥夺治疗（ADT）基础上联合放疗、新型内分泌治疗等正在改变临床实践。同时，生物标志物的研究不断深入，可进一步改进现有的风险预测模型。本次ESMO大会中的PROSTATE CANCER专场回答了这两方面的问题。小编特此整理，以飨读者。

高效组合的“联合治疗”，获益不止步于晚期患者

越来越多的研究着眼于探索根治性前列腺切除术（RP）与放疗，及联合应用ADT等其他治疗手段对于前列腺癌的治疗效果。目前，已有充分的证据表明，ADT联合放疗是治疗早期前列腺癌的有效方法之一。本次ESMO大会中，Chris C. Parker教授带来了RADIICS-HD试验的初步结果。研究显示，在RP术后放疗的基础上持续6个月、24个月的ADT治疗均能提高患者的无转移生存期（MFS）¹。另一项DADSPORT荟萃分析中，评估了激素治疗（HT）对RP术后接受放疗的局限性前列腺癌患者的影响。该研究结果显示，与无HT相比，HT组的总生存期（OS）没有明显改善，但经过6个月的HT治疗可以改善局限性前列腺癌患者的MFS²。

表1 HT与无HT的OS结果对比

据报道，AAP（醋酸阿比特龙+泼尼松）或恩扎卢胺（ENZ）联合ADT可改善转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者的预后。STAMPEDE研究最新的报告也指出，AAP联合ADT治疗可改善mHSPC患者OS高达7年³。

图1 STAMPEDE研究设计

在另一项关于mHSPC的研究中，将淋巴结+/-骨转移的mHSPC患者按2:1分配至ADT+/-多西他赛（DOC）组，将仅骨转移的mHSPC患者按1:1分配至ADT +/-AAP组。研究表明，ADT联合AAP或DOC在淋巴结+/-骨转移组和仅骨转移组均表现出显著的OS获益⁴。

双联治疗已经为患者带来新的希望曙光，那么在此基础上不断优化组合的三联治疗能否为患者带来更大生存获益？备受瞩目的ARASENS研究公布了患者生活质量和相关终点的数据。与安慰剂+ADT+DOC组（n=650）相比，达罗他胺（DARO）+ADT +DOC组（n=652）的全因死亡（35.1% vs 46.8%）和前列腺癌相关死亡（26.1% vs 36.0%）更少⁵。

表2 DARO组与安慰剂组研究结果对比

PEACE-1、ARASENS和ENZAMET研究探索了mHSPC的三联治疗，但三联方案与新型激素药物（NHA）+ADT之间仍缺乏头对头比较研究，而且对于哪些药物组合能起到真正治疗益处也知之甚少。基于上述问题，I.B. Riaz团队在今年的ESMO大会中发表了一篇关于mHSPC联合治疗的系统综述，该综述指出，三联治疗的应用仍需保持谨慎，三联疗法对高瘤负荷患者的疗效似乎是可靠的，而双联疗法可能是低瘤负荷患者的首要选择⁶。

图2 三联疗法与双联疗法对比 

从本届ESMO大会来看，ADT仍贯穿于前列腺癌患者治疗始终。临床上常用的ADT药物包括促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）与GnRH拮抗剂两类。目前已有大量循证医学证据证实了以曲普瑞林为代表的GnRHa，在治疗前列腺癌过程中控制睾酮水平的疗效和安全性。经GnRHa治疗数周后患者体内可出现GnRH受体内化、下调和脱敏，进而抑制黄体生成素和卵泡刺激素的释放，促进睾酮下降至去势水平，达到与手术去势同样的效果；并且药物去势可避免出现因手术去势带来的相关心理问题，具有可灵活调节等优势⁷。

精准诊疗下的“灯塔”，生物标志物指导疾病预后

本次ESMO大会公布了PEACE-1 III期研究的事后分析结果，该分析评估了接受阿比特龙治疗患者的8个月PSA与影像学无进展生存期（rPFS）和OS的关联。研究分析得出，在PEACE-1中，8个月的PSA值可有效预测mHSPC患者rPFS和OS，临床医生需要对8个月PSA不达标患者进行早期干预⁸。

表3 PEACE-1事后分析结果

本次大会报告的VISION研究事后探索性分析，旨在评估PSA下降与临床结局相关性。研究结果为：rPFS和OS延长与PSA较基线下降幅度相关。与无下降相比，PSA下降>50%但≤90%和>90%，影像学进展风险分别减少80%和96%，死亡风险减少58%和90%。提示¹⁷⁷Lu-PSMA-617治疗期间PSA可预测临床结局⁹。

图3 ¹⁷⁷Lu-PSMA-617组 FACT-P PSA总评分下降至12周，Kaplan-Meier曲线图

PSA阈值越低，PSA下降深度越深，患者OS与无进展生存期越长，生存预后更佳。所以，选择更为理想的ADT药物来控制PSA水平尤其重要。既往研究表明，曲普瑞林3月剂型持续治疗至26周时，使患者中位PSA水平持续维持于4 ng/ml¹⁰。

除了PSA以外，睾酮水平也对疾病预后具有重要意义。目前泌尿外科医生在疾病变化过程中会重视PSA的变化，但对睾酮的关注度不够。若不对睾酮水平进行持续监测，则无法判断患者是否稳定在去势水平，也就无法准确判断疾病控制情况。因此，进行规范化睾酮监测对前列腺癌患者具有重要的临床价值。既往研究表明，曲普瑞林治疗6个月可使90%的前列腺癌患者睾酮水平维持＜20 ng/dl，持续时间达12个月甚至更长¹¹。曲普瑞林已经展现出“深度降酮”的优势，不断为前列腺癌患者的睾酮管理助力。

编者手札

在今年的ESMO大会中，多项关于ADT的最新研究结果重磅发布，更加证实了ADT为基石的联合治疗给前列腺癌患者带来更多临床获益。与此同时，生物标志物也在诊疗决策中扮演着重要角色，为患者带来更优化的治疗选择，且可以避免过度治疗。前沿创新是提高临床实践的不竭动力，期待更多的高质量研究为患者带来“重生”的希望！

参考文献：

1.Duration of androgen deprivation therapy (ADT) with postoperative radiotherapy (RT) for prostate cancer: First results of the RADICALS-HD trial (ISRCTN40814031). ESMO 2022. Abstract LBA9.

2.Duration of androgen suppression with post-operative radiotherapy (DADSPORT): A collaborative meta-analysis of aggregate data. ESMO 2022. Absttact LBA64.

3.Comparison of abiraterone acetate and prednisolone (AAP) or combination enzalutamide (ENZ) + AAP for metastatic hormone sensitive prostate cancer (mHSPC) starting and rogen deprivation therapy (ADT): Overall survival (OS) results of 2 randomised phase III trials from the STAMPEDE protocol. ESMO 2022.Abstract LBA62.

4.Differential treatment response with nodal metastases in metastatic hormone-sensitive prostate cancer (mHSPC) and evaluation of nodal (N) burden as a prognostic biomarker: Ancillary studies of the docetaxel and abiraterone acetate and prednisolone (AAP) phase III trials from STAMPEDE. ESMO2022. Abstract 1359MO.

5.Quality of life and patient-relevant endpoints with darolutamide in the phase III ARASENS study. ESMO 2022. Astract 1360MO. 

6.Mixed treatment comparisons evaluating contemporary therapies in metastatic castration sensitive prostate cancer (mCSPC): A living systematic review. ESMO 2022. Astract 1417P.

7.卞晓洁，叶定伟. 前列腺癌雄激素剥夺治疗的新思路——睾酮最大控制临床研究新进展［J］. 中国癌症杂志, 2021, 31 (12): 1209-1214.

8. 8-month PSA strongly predicts outcomes of men with metastatic castration-sensitive prostate cancer in the PEACE-1 phase III trial. ESMO 2022. Astract 1361MO.

9. Association between prostate-specific antigen decline and clinical outcomes in patients with metastatic castrationresistant prostate cancer in the VISION trial. ESMO 2022. Astract 1372P.

10. Lebret T, et al.Ther Adv Urol.2015,7(3):125-34.

11. PLOUSSARD G, MONGIAT-ARTUS P. Triptorelin in the management of prostate cancer［J］. Future Oncol, 2013, 9(1): 93-102.