原发性肝癌的系统抗肿瘤治疗，扶救患者于渊池

作者：汪明明 主任医师 山东省公共卫生临床中心（原济南市传染病医院）

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原发性肝癌包括肝细胞癌、肝内胆管癌和两者的混合型，统称肝癌。肝癌占我国恶性肿瘤发病人数的第4位，肿瘤致死病因的第2位。治疗包括肿瘤切除、肝移植、消融治疗、肝动脉插管化疗栓塞（TACE）、 放疗和系统抗肿瘤治疗等，根据不同的分期采取不同的治疗方法。系统抗肿瘤治疗包括靶向治疗、免疫治疗和化学治疗、中医中药治疗和包括针对肝癌基础疾病的治疗（如抗病毒治疗、保肝利胆和支持对症治疗等）。系统抗肿瘤治疗适用于：①CNLC Ⅲa、Ⅲb期患者；②不适合手术切除或TACE治疗的CNLC Ⅱb期患者；③TACE治疗抵抗或TACE治疗失败的患者。中医中药治疗和肝癌基础疾病的治疗本文从略。

一、靶向治疗

肿瘤的靶向治疗是通过药物作用于与肿瘤生长有关的特定靶点（这个靶点可以不是肿瘤细胞本身）来抑制肿瘤细胞的增殖，靶向药物具有高度选择性。肝癌所使用的靶向治疗药物，主要是针对肿瘤血管生成相关的信号通路，通过抑制受体的表达，影响肿瘤所需的血管生成，起到抗肿瘤的作用。①多靶点酪氨酸激酶抑制剂：包括仑伐替尼、索拉非尼、瑞戈非尼、舒尼替尼等；②VEGFR拮抗剂：包括阿帕替尼、阿昔替尼等；③VEGF/VEGFR单抗：包括贝伐单抗、雷莫芦单抗等。上述靶向药物主要是用于肝癌的进展期或晚期，推荐的一线药物有仑伐替尼和索拉非尼。

仑伐替尼可选择性阻滞肝癌细胞的增殖，是一种包括VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFRα、KIT、RET在内的多靶点抑制剂，2018年在国内获批上市。Ⅲ期临床试验显示，与索拉非尼相比，仑伐替尼可显著提高晚期肝癌病人的客观缓解率（40.6% VS 12.4%）和无进展生存期（7.3 VS 3.6个月）；而针对中国晚期肝癌患者，仑伐替尼可提高总生存期（15.0 VS 10.2月），降低50%的死亡风险。

索拉非尼是最早用于肝癌治疗的分子靶向药物，2009年8月获批在国内上市，也是一种多靶点、多激酶抑制剂，既可以通过抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）和血小板源性生长因子受体（PDG-FR）来阻断肿瘤血管生成，又可通过阻断RAF/MEK/ERK信号传导通路抑制肿瘤细胞增殖。索拉非尼可以用于肝功能Child-Pugh A级或B级的患者，但相对于肝功能Child-Pugh B级患者，Child-Pugh A级患者的生存获益更明显。

二、免疫治疗

肝癌免疫治疗的用药包括PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂。PD-1中文全称为程序性细胞死亡蛋白-1，PD-L1为PD-1的配体。PD-1主要在激活的T细胞和B细胞中表达，PD-L与PD-L1结合，传导抑制免疫的信号，降低或减少免疫细胞的激活，稳定免疫功能，避免因免疫功能紊乱导致自身免疫疾病。肿瘤细胞会过度表达PD-L1，与T细胞膜上的PD-1结合，使T细胞功能失活，产生免疫逃逸。PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂可阻断或抑制肿瘤细胞PD-L1与PD-1的结合，恢复T细胞的活性，增强T细胞对肿瘤细胞的识别和杀灭能力。

PD-1抑制剂有帕博利珠单抗，纳武利尤单抗，卡瑞利珠单抗；PD-L1抑制剂有阿替利珠单抗。推荐的一线治疗有：①阿替利珠单抗＋贝伐珠单抗。阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗被批准用于未接受过全身系统性治疗的不可切除肝癌患者。IMbrave150 全球多中心Ⅲ期研究结果显示，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗组的中位生存时间和无进展生存期较索拉非尼组均有明显延长，死亡风险降低 34%，疾病进展风险降低 35%。对于中国亚群人群，联合治疗组患者也有明显的临床获益，与索拉非尼相比死亡风险降低 47%，疾病进展风险降低 40%。联合治疗还可延迟患者中位生活质量恶化时间。联合治疗常见的不良反应有高血压、蛋白尿、肝功能异常、甲状腺功能减退、腹泻以及食欲下降等。②信迪利单抗＋贝伐珠单抗类似物。信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物已批准用于不可切除或转移性肝癌、且患者既往未接受过系统抗肿瘤治疗的一线治疗。ORIENT32 全国多中心 Ⅲ期研究结果显示，信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物疗效显著优于索拉非尼组，与索拉非尼组相比，联合治疗组死亡风险下降 43%，疾病进展风险下降 44%。联合方案安全性较好，联合治疗组最常见的不良反应为蛋白尿、血小板减少、 肝酶升高、高血压和甲状腺功能减退等。

三、化学治疗

即采用化学合成的药物治疗。FOLFOX4 方案（奥沙利铂+氟尿嘧啶+亚叶酸钙）在我国已批准用于一线治疗不适合手术切除或局部治疗的局部晚期和转移性肝癌。早年一项与阿霉素对照比较的多中心、开放标签、随机临床III期研究提示，FOLFOX4方案组患者的中位总生存期（OS）为6.40个月，阿霉素组患者为4.97个月；FOLFOX4方案组患者的中位无进展生存期（PFS）为2.93个月，阿霉素组患者为1.77个月。FOLFOX4方案组缓解率（RR）为8.15%，阿霉素组为2.67%。

三氧化二砷注射液于2004年正式获得国家食品药品监督管理局批准，增加晚期肝癌适应症，对中晚期肝癌具有一定的姑息治疗作用。研究表明，三氧化二砷可诱导肝癌细胞凋亡、抑制肝癌细胞增殖、抑制肿瘤新生血管的生成，从而发挥抗肝癌作用。我国学者开展的Ⅱ期多中心研究表明，三氧化二砷对中晚期肝癌具有一定疗效并具有一定的镇痛作用，但在临床应用中应密切监测其毒性作用。

参考文献：

[1] 中华人民共和国国家卫生健康委员会医政医管局.原发性肝癌诊疗指南, 中国实用外科杂志, 2022;42(3):241-273.

[2] Cheng AL, Qin SK, Ikeda M, et al. Updated efficacy and safety data from IMbrave150: Atezolizumab plus bevacizumab vs. sorafenib for unresectable hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2022;76(4):862-873.

[3] Ren ZG, Xu JI, Bai YX, et al. Sintilimab plus a bevacizumab biosimilar (IBI305) versus sorafenib in unresectable hepatocellular carcinoma (ORIENT-32): a randomised, open-label, phase 2-3 study. Lancet Oncol. 2021;22(7):977-990.

[4] 屈凤莲, 郝学志, 秦叔奎, 等. 亚砷酸注射液治疗原发性肝癌的Ⅱ期多中心临床研究, 中华肿瘤杂志, 2011;33(9):697-671.

[5] 杜家航, 陈栋, 陈耀庭. 三氧化二砷抗肝癌机制及其在肝癌治疗中的研究, 国际肿瘤学杂志, 2021;48(9):572-574.