名咖会客厅 | 大咖面对面，从药物安全性看乳腺癌ADC药物的“用兵之道”

2022-09-30 18:53:00来源：医脉通阅读：10次

近年来，随着乳腺癌临床研究的不断深入及治疗药物的不断更迭，乳腺癌患者的预后和生存得到不断改善。化疗、内分泌治疗、免疫治疗、靶向治疗……每次药物时代的革新，都为临床医生和患者带来更多信心与希望。目前，以细胞毒性药物和靶向单抗偶联的抗体药物偶联物（ADC）的研究和应用已成为乳腺癌精准治疗领域的热点，尤其是恩美曲妥珠单抗（T-DM1）在中国的获批上市，正式开启了我国乳腺癌ADC治疗的新时代。随着各种ADC药物的不断涌现，其安全性问题也受到越来越多的关注。本期医脉通主办的名咖会客厅有幸邀请到中国医学科学院肿瘤医院袁芃教授担任主持，北京大学第一医院徐玲教授和解放军总医院第五医学中心王涛教授担任讨论嘉宾，从药物安全性角度就乳腺癌ADC药物的选择和应用进行深入探讨。

Q1：近些年来，乳腺癌治疗领域取得了诸多进展，在抗HER2治疗发展史中，ADC药物当之无愧成为目前最具潜力的“明星”。请您结合ADC药物的作用机制、研究进展和临床实际应用，谈谈ADC药物在乳腺癌治疗中的重要性？

王涛教授：ADC药物是一类具有独特作用机制的抗肿瘤创新药，通过特定的连接子将靶标特异性的单抗与高杀伤性的细胞毒性药物偶联起来，依托单抗作为载体将细胞毒性药物精准高效地运输至目标癌细胞进行“靶向性”杀伤，被誉为“生物导弹”。因此，ADC药物具有靶向性、高稳定性以及高抗肿瘤活性的优势，有助于实现肿瘤更精准的治疗。

我们知道，与其他分子亚型相比，HER2阳性乳腺癌患者的预后相对更差，尽管传统的抗HER2治疗药物，包括大分子抗体类药物以及小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类药物，为HER2阳性乳腺癌患者带来显著的获益，但仍有部分患者会面临耐药或复发的问题，ADC药物的出现为这部分患者提供了更有效的治疗选择，填补了临床中未被满足的需求。

在抗HER2领域，目前已经上市的ADC药物主要有T-DM1和DS-8201，而在中国可及的只有T-DM1。T-DM1是首个在实体瘤领域获批的ADC药物，更是首个应用于乳腺癌抗HER2治疗的ADC药物。早在2013年2月，T-DM1已经获得FDA批准上市。2020年，HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗适应证在中国获批，T-DM1成为国内首个获批的ADC药物。2021年，T-DM1又获批新的HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的适应证。

在EMILIA研究^1,2中可以看到，与拉帕替尼+卡培他滨相比，T-DM1在HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗中，显著延长患者的中位无进展生存期（mPFS，9.6个月 vs. 6.4个月，HR=0.65，P<0.001）和中位总生存期（mOS，30.9个月 vs. 25.1个月，HR=0.68，P<0.001），死亡风险显著降低32%。所以，该研究奠定了T-DM1在HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗中的标准地位。其实我认为，T-DM1在早期的意义更大，因为在早期乳腺癌治疗中患者更有希望达到治愈。而临床上一部分HER2阳性早期乳腺癌患者在经过新辅助抗HER2治疗后并未达到pCR，对于这类预后不好的患者，KATHERINE研究³证实，T-DM1辅助强化治疗可以显著提升这部分患者的无侵袭性疾病生存期（iDFS），为更多的HER2阳性早期乳腺癌患者带来治愈的机会，T-DM1也成为HER2阳性乳腺癌新辅助治疗后non-pCR患者辅助强化治疗的标准方案。目前，对于T-DM1的应用，国内外已经积累了非常丰富的使用经验，不管是在HER2阳性晚期乳腺癌中，还是在HER2阳性早期乳腺癌中，T-DM1都显示出很好的效果。

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图1 EMILIA研究中PFS结果

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图2 EMILIA研究中OS结果

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图3 KATHERINE研究中iDFS结果

袁芃教授：王教授的观点特别契合我们的临床实践，ADC药物在乳腺癌的治疗中发挥着越来越重要的作用，多维度的满足了一部分的临床需求，相信越来越多的ADC药物能为患者带来更好的治疗效果。

Q2：ADC药物带来疗效和生存获益的同时，其安全性问题也备受大家关注。我们知道，重视不良反应的管理，可提高患者依从性，切实改善患者生存预后，为ADC治疗保驾护航。请您谈谈临床医生需要关注的ADC药物的不良反应有哪些？针对这些不良反应，该如何处理，有哪些具体的应对策略？

徐玲教授：ADC药物作为一种新型的靶向药物，不仅为患者带来了切实的临床获益，而且整体的不良反应也是可防可控的。不同ADC药物的不良反应谱并不完全一致，主要因为：

①针对不同受体使用不同抗体进行偶联；

②搭载不同化疗药物；

③连接子的连接方式不同；

④抗体/药物比例、同质性等均有所差异。

现在国内可及性最好的ADC药物是T-DM1，未来还会有DS-8201、Trop2等。以T-DM1为例，最常见的不良反应是血小板减少，早期的KATHERINE研究³，以及晚期的EMILIA研究^1,2、TH3RESA研究⁴和KAMILLA研究⁵等都提供了很多相关数据。总体而言，T-DM1血小板减少发生率约29%~31%，但是≥3级血小板减少的发生率是比较低的⁶。在血小板减少的处理方面，目前已经有《肿瘤治疗相关血小板减少症的临床管理专家共识》⁷可以参考，按照指南建议，对于血小板减少达到2级以上的患者，可考虑使用升血小板的药物，如白介素-11、TPO及TPO受体激动剂等，使患者血小板的低谷不至于太低，促进机体可以更快恢复，从而保证ADC药物的治疗周期，提高患者的治疗依从性，保证药物的疗效。除血小板减少外，T-DM1的不良反应还包括肝功能损伤、输液相关反应等，对于这些普遍性的不良反应，临床医生都有比较丰富的经验进行应对和处理。

图4 ADC治疗相关血小板减少的常规对症处理流程⁶

对于其他的ADC药物，需要我们关注不同类型的不良反应，例如DS-8201引发的间质性肺炎，还有ADC药物的研究发现有眼部不良反应的发生等^7,8。相信随着ADC药物相关临床试验数据越来越多，可及性会越来越好，我们对不同ADC药物的不良反应会有更深刻的认识，在临床用药过程中也会得到更多的指导。

袁芃教授：正如徐教授所讲，ADC药物整体的不良反应比常规化疗药物要轻得多。在EMILIA研究^1,2中，T-DM1与拉帕替尼+卡培他滨相比，胃肠道反应、皮疹、中性粒细胞减少等不良反应的发生率都更少，所以T-DM1相比常规化疗的治疗方式，它的不良反应是可控的，安全性更好。另外，对于其他的ADC药物，临床医生也应积极关注特殊的不良反应，尤其是一些眼部毒性、间质性肺炎等，临床医生做好不良反应的监测和管理，对于提高患者的治疗依从性，保证治疗疗效是非常重要的。

Q3：随着ADC药物在乳腺癌领域的应用越来越多，对于ADC药物的安全性管理越来越受重视。我们知道《中国乳腺癌抗体药物偶联物安全性管理专家共识》刚刚发表在九月份的中华肿瘤杂志上，请您谈谈此共识的背景，目的以及主要内容，将为临床医生带来哪些新的指导？

徐玲教授：首先，ADC药物不同于单独的抗体，也不同于单独的细胞毒性药物，其不良反应谱与常规药物不同，所以需要我们去认识这类新药的不良反应。其次，正如王教授提到的，这类药物的疗效显著，将来的应用空间非常广阔，随着ADC药物可及性越来越好，药物不良反应的良好管理也是临床医生需要掌握的内容，基于这样的背景，徐兵河院士和袁芃教授牵头并组织国内外相关专家对ADC药物的不良反应进行梳理，形成了《中国乳腺癌抗体药物偶联物安全性管理专家共识》⁶。

该共识的优势是基于大量的循证医学证据，对各类ADC药物的特点、不良反应发生的临床特征、发生机制、监测和管理，以及不同ADC药物在说明书中的用药指导进行了阐述。临床医生可以基于患者的基础情况，参考共识内容中不同ADC药物的对比，个性化的选择适合患者的治疗药物。例如患者本身胃肠功能不好，应避免使用腹泻等副作用比较明显的药物。随着ADC药物的蓬勃发展，国内外将会有大量ADC药物不断涌现，所以该共识的出台可以说是正当时，未来随着认识和临床研究数据的增加和丰富，该共识也会进行不断的更新。

袁芃教授：该共识的出台有其必要性和重要的意义，而且时效性是正当时。通过这样的共识，横向地比较各种ADC药物的不良反应及管理等信息，以表格的形式呈现，让大家一目了然，不仅节省了临床医生对比不同药物信息的时间，也更有助于临床医生在临床实践中做出更准确的药物选择。

Q4：充分了解ADC药物的安全性对于选择合适的乳腺癌治疗策略，最大化患者获益至关重要。请您基于临床研究数据和临床实践，从药物安全性角度，谈谈在乳腺癌治疗中应如何选择和应用ADC药物？

王涛教授：是药三分毒，任何药物都是有毒性的，如何能够做好疗效和安全性管理的平衡，让好药发挥其作用，让毒性尽可能的减少，是临床医生用药的一门艺术。首先，对于患者，保证药物的有效性是最基本的。很多重要的研究都已证实ADC药物的疗效。目前在临床实践中，对于晚期一线治疗失败的患者，二线治疗会优先选择T-DM1这样的ADC药物；对于抗HER2新辅助治疗后non-pCR的乳腺癌患者，会进行T-DM1辅助强化治疗。其次，在用药的过程中，也要根据一定的临床经验，对药物的不良反应进行管理。同时，患者的教育也很重要，比如，我们要告诉患者什么时候复查，要做哪些检查。最后，对于不良反应的发生，我们要有预见性，能预见到可能会发生什么问题，密切关注，便于及时处理。

关于血小板减少，相关共识都有非常详细的指导，包括应用TPO、海曲泊帕等升血小板药物。关于间质性肺炎，临床中需特别关注，对于一些肺部有基础疾病的患者，在选择药物时一定要谨慎，在治疗过程中也要及时进行肺CT等相关检查。

总而言之，一方面，我们要学习ADC药物有哪些优点，需要关注哪些不良反应；另一方面，要不断积累经验，向有经验的专家学习和请教。

袁芃教授：知己知彼，百战不殆，不仅是作战，对于肿瘤的战争亦是如此。只有充分的了解ADC药物的疗效优势和不良反应的特点，找到两者的平衡，才能够真正让患者从中受益，达到最终的胜利。

Q5：ADC药物临床研究成果日新月异，随着越来越多的ADC药物应用于临床，请您谈谈未来ADC药物的发展趋势和研发方向，以及您对未来中国ADC药物的发展有哪些期待？

徐玲教授：我们对于未来ADC药物还是有很大的期待的。不管是从ADC药物的药物机制还是制药工艺的角度，未来可能会有更多的提升，如连接子方面的问题、搭载毒素的同质性的问题，甚至现在ADC药物主要是以抗体类作为靶标，未来是不是有小分子肽或者其他双抗的搭载，这些都是未来值得研发的方向。

王涛教授：除了徐教授提到的进一步提高ADC药物本身的优势外，我认为，ADC药物目前还是以单药的治疗为主，多种药物的联合也是未来发展的方向，强强联合往往能够取得更好的结果。现在以T-DM1为基础的联合治疗研究正在进行中，如联合免疫治疗的KATE3和Astefania研究，联合TKI的COMPASSHER2 RD研究。此外，ADC药物与内分泌药物联合，与PI3K抑制剂或AKT抑制剂等其他靶点药物联合也值得进一步探索。当然，药物联合之后不良反应可能会随之增加，如何进行管理，药物剂量如何进行调整等问题也需要不断的解决和克服。

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