李永红教授：年中盘点——2022前列腺癌大事记

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《安“医”乐业》是北京陈菊梅公益基金会与医脉通合作的人文案例收集项目。泌尿外科系列医师访谈将聚焦前列腺癌领域，基于真实存在的临床需求，探讨前列腺癌规范化诊疗路径及全病程管理对临床患者的重要意义，突出泌尿肿瘤医师精益求精的钻研精神和专业素养。

九月寒露白，六关秋草黄。不知不觉间，2022年已过大半，ASCO-GU、ASCO、EAU、ESMO等大会相继举行结束。这一年，前列腺癌从诊断到治疗，不断进行革新，晚期前列腺癌二联疗法向三联疗法的转变，让前列腺癌的治疗跨入了新的纪元。本期我们邀请到中山大学附属肿瘤医院的李永红教授，分享2022年前列腺癌前沿进展，盘点这一年前列腺癌领域大事记，以飨读者。

大事记一：诊断与肿瘤标志物的发展为前列腺癌诊疗树立新标杆

前列腺癌的准确诊断与对肿瘤负荷的准确评估有助于制定精准有效的治疗方案，随着精准医学的发展，传统诊断方法的局限性逐渐显现，新型诊断方法的研究百花齐放，为临床诊断带来新的依据。

李永红教授介绍到，PSMA-PET/CT的研究进展较多，多项研究提示PSMA可用于预测患者的预后。如在ASCO-GU大会上的研究提示，PSMA PET和FDG PET可作为治疗反应和预后的预测因子；另一项研究提示，PSMA-PET/CT的RECIP 1.0标准可作为反应性生物标志物监测¹⁷⁷Lu-PSMA在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中的疗效；ASCO大会上同样有研究显示，PSMA PET分层可预测中高危前列腺癌患者根治性前列腺切除术（RP）后的无生化复发生存期（BCR-FS）。

李永红教授表示，PSMA检测转移灶的敏感性高，在临床中越来越得到重视。在李永红教授所在的临床中心，推荐RP后生化复发，或生化残留的患者使用PSMA-PET/CT检查，这也是国际上广泛使用的适应证。同时，对高危局限性前列腺癌患者，PSMA-PET/CT可以发现常规影像学检查不能发现的转移灶，从而改变临床治疗策略。2022年7月4日，Nature Reviews Urology 杂志发表了一篇综述，指出PSMA PET与全身磁共振成像（WB MRI）被认为是前列腺癌的下一代影像（NGI）方法。但是由于该检查在很多地方不可及，以及¹⁷⁷Lu-PSMA药物尚未在国内获批，造成了PSMA在国内应用并未普及。

除此之外，今年国际大会中，多项研究探索了基因突变作为前列腺癌的预后因素，如高风险（HiRi）突变特征，以及抑癌基因（TSG）TP53、RB1和PTEN的缺失等。由于前列腺癌患者治疗一段时间后，会出现异质性，导致PSA无法准确反应病情的变化，因此临床中也会应用CEA/CA199等生物标志物来指导临床决策。

既往临床研究中，常把总生存期（OS）作为临床研究终点，但该终点往往需要较长随访时间才能获得。李永红教授介绍到，今年的ASCO大会中有研究提出，能否用间接临床终点（ICE）作为替代终点，结果显示如果采用ICE作为研究终点，随访时间较OS缩短了一半，这有利于研究药物更快的进入临床应用。

大事记二：放疗与新辅助治疗在局限性前列腺癌的进展

对于局限性前列腺癌的治疗，手术、放疗和主动监测是主流的治疗方法。今年ASCO-GU大会指出，RP后接受早期挽救性放疗与无转移生存期（MFS）改善相关，对此李永红教授表示，挽救性放疗要尽早介入，一般在PSA＜0.5ng/ml时进行早期挽救性放疗。

不同放疗方式的不良反应也存在差异，一项真实世界研究显示，与外照射放疗（EBRT）相比，低剂量（LDR）短距离放射治疗（BT）组的尿失禁、性功能和激素功能结局更好，但EBRT与EBRT+BT或高剂量（HDR）BT间无显著差异。

化疗联合内分泌治疗同样可为患者带来生存获益。刚刚举行的ESMO大会中，RADIICS-HD试验的初步结果显示，在RP术后放疗的基础上持续6个月、24个月的雄激素剥夺治疗（ADT）均能提高患者的MFS。

在我国，高危局限性和局部晚期前列腺癌患者占比较高，由于这类患者手术治疗难度大，传统ADT治疗的获益不理想，李永红教授表示，新辅助治疗成为当前的研究热点。既往回顾性研究为前列腺癌的新辅助治疗提供了循证医学证据，大样本量的前瞻性Ⅲ期研究也在进行中，如新辅助ADT+阿帕他胺，以及新辅助ADT+瑞维鲁胺的研究，都将MFS作为主要研究终点。但是，李永红教授认为，仅有MFS获益不足以令人信服，因为这两项研究的对照组是单纯ADT治疗，而不是当前标准治疗方案（不做新辅助治疗，直接行RP），因此仍无法挑战当前局限性前列腺癌标准治疗的地位，还需更令人信服的循证医学证据。

大事记三：晚期前列腺癌的治疗格局之变

转移性前列腺癌是临床治疗的重点及难点，过去相当长的一段时间有效的治疗药物少，患者预后差。近年来，随着新型内分泌药物、化疗、核素治疗以及PARP抑制剂等靶向药物的蓬勃发展，晚期前列腺癌的治疗迎来曙光。李永红教授表示，今年晚期前列腺癌最大的变化之一，当是转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）中双联疗法向三联疗法的转变。

从ASCO-GU中我们看到，PEACE-1研究和ARASENS研究显示出三联疗法的获益，即在ADT+新型内分泌药物的基础上加上化疗。同时有荟萃分析显示，三联疗法最可能改善影像学无进展生存期（rPFS）和OS，但毒性增加，因此对于低瘤负荷老年患者而言，双联组合仍可能是最佳方案。基于上述两项研究的显著获益，今年的CSCO前列腺癌诊疗指南中，将三联疗法纳入指南推荐，对此李永红教授表示，这代表我们国家CSCO前列腺癌指南的理念与国际最新研究接轨。

但三联疗法因毒性较大，临床应用仍需谨慎。ASCO大会中一项探索性、假设性分析表明，三联方案较双联方案可能不会延缓疾病进展或延长生存；I.B. Riaz团队在今年的ESMO大会中发表了一篇关于mHSPC联合治疗的系统综述，该综述指出，三联疗法对高瘤负荷患者的疗效似乎是可靠的，而双联疗法可能是低瘤负荷患者的首要选择。李永红教授认为，有部分患者会从三联治疗中获益，我们需要寻找更好的生物标志物，筛选出更适合三联治疗的患者，从而取得更高的治疗获益。

三联方案不仅应用于mHSPC阶段，在mCRPC阶段，ASCO-GU大会上的PRESIDE研究，评估了多西他赛+恩扎卢胺+泼尼松龙用于未接受化疗且经恩扎卢胺治疗出现进展的mCRPC患者的疗效和安全性，结果显示患者无进展生存期（PFS）有显著改善，相较于使用多西他赛化疗，维持恩扎卢胺治疗联合多西他赛PFS达9.53个月，降低28%疾病进展风险（HR=0.72）。

图1 PRESIDE研究PFS结果

PRESIDE的研究设计得到国内外泌尿肿瘤专家的高度认可，李永红教授表示，在mCRPC阶段新内分泌治疗进展的后续治疗方案选择仍是临床中的热点难点。因为恩扎卢胺和多西他赛化疗都属于临床可及性高的治疗方案，PRESIDE研究能为三联方案在后线治疗提供有参考价值的有效性和安全性数据。

除三联疗法外，其他mHSPC新型治疗方案也在同步进行中，ASCO大会摘要5005显示，与比卡鲁胺联合ADT相比，瑞维鲁胺联合ADT显着改善了高瘤负荷mHSPC 的rPFS，得到国内泌尿肿瘤专家的广泛关注，李永红教授表示，这个药物今后可能会成为中国患者非常重要的治疗选择之一。

同时，近几年新型内分泌治疗的研究开展得如火如荼，如阿比特龙的LATITUDE研究，恩扎卢胺的ARCHES以及ENZAMET研究，还有阿帕他胺的TITAN研究，都为mHSPC患者取得良好的OS获益。

ARCHES研究初步分析中，恩扎卢胺+ADT显著改善了mHSPC患者的rPFS，今年更新的OS结果显示，恩扎卢胺+ADT和安慰剂+ADT组的中位OS均未达到，恩扎卢胺组24个月、36个月和48个月的OS率分别为86%、78%和71%，而安慰剂组分别为82%、69%和57%。通过预设的敏感性分析模型 (RPSFT) 对交叉带来的潜在影响进行校正后，与安慰剂组相比，恩扎卢胺组的死亡风险降低了43% (HR，0.57；P＜0.001；) ；恩扎卢胺组的中位OS未达到，安慰剂组的中位OS为47.7个月 (95%CI，43.3-不可评估)。

图2 ARCHES研究OS结果

PARP抑制剂近几年在前列腺癌的进展颇多，李永红教授分享了两项关于PARP抑制剂在mCRPC中应用的研究进展。PROpel研究揭示了阿比特龙联合奥拉帕利在mCRPC患者中的疗效，结果显示相较于安慰剂组，奥拉帕利组的rPFS有显著获益，ESMO大会上的二次中期分析数据提示，OS获益趋势增加。该研究表明，HRR突变和无突变患者，均可从PARP联合治疗中获益，但无突变患者通过联合治疗获得的rPFS获益较少。

MAGNITUDE研究评估了尼拉帕利联合阿比特龙和泼尼松（AAP）在mCRPC及同源重组修复（HRR）基因突变患者的疗效，其中BRCA1/2阳性率超过50%，该研究证实了PARP抑制剂与新型内分泌联合治疗可以为存在HRR突变患者带来更大的治疗获益，且MAGNITUDE也是首个明确展示存在BRCA1/2突变患者PARP抑制剂与阿比特龙联合治疗用于mCRPC1线获益的临床试验。

专家心语

随着新药研发脚步的加快，近几年前列腺癌的诊疗蓬勃发展，带来了一次又一次的变革。如今，雄激素受体（AR）通路一直是前列腺癌领域的研究热点，基于中国人群的研究正在发力，我们期待中国的研究从跟跑者变成领跑者，让前列腺癌患者的生存期和生活质量得到进一步提高。