ESMO大咖点评 | 冯明祥教授：基线ctDNA是术后复发独立预测因素，具有广阔的临床应用场景！

编辑：小园

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欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）是欧洲最负盛名和最具影响力的肿瘤学会议。2022年ESMO大会于2022年9月9日-13日以线下（法国巴黎）结合线上的方式举行，ESMO大会涵盖基础研究、转化研究以及最新临床研究进展，将为临床实践、多学科讨论等提供广阔、卓越的学术平台。肺癌领域有多项重磅研究将亮相今年ESMO大会。

在口头报告专场，Myung-Ju Ahn教授公布了一项研究，探索了纵向监测可切除IA-IIIA期EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者的ctDNA，以期预测这部分患者的预后。医脉通有幸邀请到复旦大学附属中山医院冯明祥教授进行了深入解读，详情如下：

专家简介

冯明祥 教授

复旦大学附属中山医院胸外科主任医师、医学博士

2014年公派美国华盛顿大学Barnes-Jewish医院访问学习，师从美国胸外科协会主席Patterson教授和Meyers教授

中国医促会胸外科分会青年委员

中国医师协会举办的华东六省一市手术技能大赛第一名

有关微创胸外科手术的临床研究多次被欧洲胸外科年会（ESTS），美国胸外科年会(AATS)以及国际食管疾病大会(ISDE)采纳进行大会发言

研究详情：

背景：

对于早期EGFR突变阳性NSCLC，根治性手术后序贯辅助化疗是标准治疗选择之一。基于ADAURA研究，奥希替尼已获批用于切除IB-IIIA 期EGFR敏感突变阳性NSCLC的辅助治疗。但是，一刀切的治疗策略和长期的治疗可能会导致不必要的副作用和心理负担。对于个体患者的辅助治疗策略，患者筛选是从EGFR TKI辅助治疗中获益的关键环节。循环肿瘤DNA（ctDNA）是检测微小残留病（minimal residual disease，MRD）和复发的潜在预测生物标志物。本研究使用ctDNA纵向监测对早期EGFR突变阳性NSCLC患者进行了随访。

方法：

2015年8月至2017年10月期间，研究纳入278例已切除IA-IIIA 期EGFR突变阳性NSCLC患者。从基线开始，放射学监测的同时，使用液滴数字PCR对ctDNA进行纵向监测，随访5年或直至复发。

研究设计

结果：

2022年4月12日数据截止时，中位随访时间为62.0个月，在278例患者中，IA期、IB期、IIA期、IIB期和IIIA 期患者分别占比60.1%、18.3%、10.1%、2.2% 和 9.4%。EGFR外显子19缺失和L858R点突变分别占比为60.1%和39.9%。

患者基线特征

各分期患者3年DFS率分别为95%、78%、58%、50%和32%。在278例患者中，67例（24.1%）患者检测了基线 ctDNA，其中各分期分别占比23.4%（IA期）、17.6%（IB期）、17.9%（IIA期）、50.0%（IIB期）和42.3%（IIIA期）（P=0.06）。随着分期增加，ctDNA拷贝数也增加（P＜0.0001）。

主要结果1

76.1%基线检测ctDNA（51/67）的患者，手术后4 周ctDNA检测显示阴性。根据 ctDNA情况，患者被分类为三组：A组，基线 ctDNA阴性（n=211）；B组：基线 ctDNA 阳性，但MRD 阴性（n=51）；C组：基线ctDNA阳性，MRD 阳性（n=16）。三组的3年DFS率存在显著差异：A组，83.3%；B组，78%；C组，50%（P= 0.02）。调整临床病理学变量后发现，ctDNA （HR=1.27, 95% CI 1.03-1.57, P=0.03）仍然是独立的风险因素。

主要结果2

结论：

76.1%患者手术后4周显示ctDNA为阴性。

多变量分析显示，不论分期如何，ctDNA是预测术后复发风险的独立预测因素。

根据ctDNA状态，三组的DFS具有明显差异。

基线ctDNA阳性或MRD阳性与根治性切除IA-IIIA期EGFR突变阳性NSCLC患者DFS较差相关。

冯明祥教授点评：

术前基线ctDNA或MRD用于预测预后，具有价值和准确性

目前肺癌的治疗评估和术后随访主要依赖于影像学检测，但影像学技术无法早期识别肿瘤的复发转移。近些年来不少研究表明，ctDNA可能是实时跟踪和评估肿瘤动力学的可靠工具，可用于预测肿瘤治疗后的反应和疗效。在今年的ESMO大会上，来自韩国成均馆大学医学院的Myung-Ju Ahn教授为大家分享了ctDNA-MRD纵向监测在IA-IIIA期（7th TNM分期）EGFR敏感突变阳性NSCLC患者术后复发风险和预后评估上的应用和价值，进一步验证了ctDNA或ctDNA-MRD的应用价值和精准优势。研究采用前瞻性设计，随访时间为5年，观察终点为术后复发。研究最终纳入278例患者，根据ctDNA-MRD的不同状态分为3组，结果表明术前基线ctDNA或MRD阳性与患者的术后较差预后显著相关。

ctDNA是肿瘤细胞在坏死、凋亡后分泌释放的游离片段DNA，理论上讲，ctDNA与肿瘤负荷可以呈现很好的正相关对应关系。而MRD是根据ctDNA计算出来的用于评估肿瘤病灶残余状态的指标。在此之前，由我国专家牵头开展的LUNGCA和DYNAMIC研究已经在ctDNA-MRD用于预测肺癌术后肿瘤残余状态，评估术后复发风险上进行了充分的探索，也取得了很好的结果。在今年ESMO大会Myung-Ju Ahn教授带来的研究结果中，我们同样看到术前基线ctDNA或MRD在预判患者的肿瘤负荷，预测患者术后复发风险上的应用价值和准确性。

思考和挑战

同时，这项研究也为我们带来了一些思考。首先是在纳入人群上，我们可以看到在这项研究中IB-IIIA期患者约占40%，而接受术后辅助化疗的患者仅不到20%，接受术后靶向治疗的患者数据没有提到。因为辅助治疗对于患者术后的复发状况和预后有着十分重要的影响，因此这部分数据的对应关系和详细分析，以及ctDNA-MRD在辅助治疗过程中的动态变化数据，其实都是我们十分关心和期待的结果。

其次是在手术方式上，我们可以看到77.3%的患者接受了肺叶切除，22.6%的患者接受了肺段或楔形切除，在术前基线ctDNA阳性的67例患者中，76.1%在术后转为ctDNA阴性，这里的76.1%患者可以理解为分子意义上的“R0切除”，但是对于其余的23.9%没有达到分子意义“R0”切除的患者，是否是因为手术方式即治疗强度的不足导致，这一点上也是十分值得外科医生思考的问题。因为外科医生通常认为的R0切除实际上是一个十分宏观、肉眼下的标准。但事实上，很多即使是早期的肺癌实体瘤患者在R0切除之后也有相当一部分出现复发。而ctDNA和ctDNA-MRD则能够在这一方面很好地彰显它的作用和价值，能够作为一个很好的分子标志物帮助我们预测和评估患者肿瘤复发风险和状态。最后在样本量上，Myung-Ju Ahn教授这次带来的研究依旧是单中心的小样本研究，因此可能在部分数据上存在一些不足，例如在不同分期患者的术后ctDNA转阴结果上，以及在部分生存曲线上，都能看到由于样本量不足所带来的一些影响。因此对于该研究的结果，我们依旧希望看到来自更多中心、更大样本的研究对此进行进一步的验证。这也十分值得我们期待。

最后需要指出的是，尽管目前国内外众多研究机构也包括我们中心，在肺癌复发转移分子诊断方面做了很多研究，但到目前为止仍然没有一个分子标志物可以有效的预测和评估患者术后复发风险和状态，这也是目前临床上对于患者管理所面临的一个重要的课题。本次大会有关ctDNA-MRD的研究结果，让我们对ctDNA-MRD检测在预测肺癌术后患者复发风险的作用充满期待。希望在未来，ctDNA-MRD检测可以真正改变目前肺癌临床诊疗模式，真正做到基于患者分子检测状态的个体化治疗。

参考文献：

933MO-Longitudinal monitoring of circulating tumor DNA from plasma in patients with curative resected stage IA-IIIA EGFR mutant non-small cell lung cancer. 2022 ESMO.