2022CSH｜韩为东教授：CAR-T细胞治疗血液系统恶性肿瘤的回顾和展望

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中华医学会第十七次全国血液学学术会议于2022年9月23-25日在上海盛大开幕，以“尊重、传承、协作、创新”为主题，特邀国内外著名专家共话血液疾病领域的最新进展。在本次大会上，中国人民解放军总医院韩为东教授以“CAR-T细胞治疗血液系统恶性肿瘤的回顾和展望”为题，介绍了CAR-T疗法在血液肿瘤治疗领域的发展与现状。

CAR-T疗法的发展与国内现况

2011年首个接受CAR-T疗法的慢性淋巴细胞白血病（CLL）病例发表于新英格兰杂志，如今该患者已无复发生存了11年，CAR-T疗法也从个例应用至整个血液肿瘤的患者群体。中国细胞治疗领域的监管政策不断革新，政府、医院、研究所、企业各个环节整合在一起，使CAR-T疗法的开发和试验更为顺畅。因此，中国CAR-T疗法的进展位居全球前列。此外，国内CAR-T疗法相关临床试验涉及多种靶点及血液系统肿瘤。韩为东教授表示，中国CAR-T疗法的成绩卓越，但中国目前需要加强自主发现治疗靶点的能力。

CAR-T疗法在淋巴瘤领域的进展

在非霍奇金淋巴瘤（NHL）治疗领域中，三种靶向CD19的CAR-T产品Axicabtagene ciloleucel（axi-cel；ZUMA-1试验）、Tisagenlecleucel（tisa-cel；JULIET试验）和Lisocabtagene maraleucel（liso-cel；TRANSCEND试验）在复发/难治性侵袭性B细胞淋巴瘤患者中的疗效有一定差异，12个月OS率分别为59%、48.2%和57.9%。ZUMA系列试验在淋巴瘤治疗领域均取得了卓越疗效，发表于2022年新英格兰杂志的ZUMA-7试验结果表明，在复发/难治性大B细胞淋巴瘤患者中，axi-cel组和传统化疗组的ORR和CR率分别为83% vs 50%和65% vs 32%，中位无事件生存期（EFS）分别为8.3个月和2个月（P＜0.0001）。基于该试验结果，2022年4月1日FDA批准了axi-cel作为大B细胞淋巴瘤的二线疗法。

CAR-T疗法在复发/难治性NHL治疗领域中的探索还不止于此，双靶点CAR-T治疗B-NHL明显改善CR率和PFS。韩为东教授团队于2020年发表于BLOOD杂志的一项开放标签、单臂1/2a期临床试验结果表明，CD19和CD20双靶点CAR-T疗法在弥漫大B细胞淋巴瘤患者中的ORR高达75%。

CAR-T疗法在多发性骨髓瘤领域的进展

在多发性骨髓瘤（MM）领域，研究者最初以CD19和CD138等靶点探索CAR-T的疗效。后来研究者发现相较于CD19和CD138，浆细胞普遍表达BCMA，且BCMA能够促进浆细胞的成熟和增殖。2020年发表于Journal of Hematology & Oncology的一项荟萃分析表明，靶向BCMA的CAR-T疗法在MM患者中的平均ORR达到80.5%，中位PFS达12.2个月。徐州医科大学附属医院徐开林教授团队在2019年Lancet Hematology上公布了靶向CD19序贯靶向BCMA CAR-T疗法在MM患者中的研究数据，结果表明20/21例（95%）患者达到客观缓解。苏州大学第一附属医院吴德沛教授团队2020年在Biomarker Research上发布了新研发的靶向CD19和BCMA双靶点CAR-T疗法在MM体内外试验的数据，结果表明双靶点CAR-T对MM细胞有显著的抗肿瘤效应。韩为东教授表示，MM的CAR-T治疗还在不断探索，目前新发现的SLAMF7/CS1和GPRC5D靶点未来可能为MM患者提供更多的治疗选择。

CAR-T疗法在白血病领域的进展

韩为东教授团队2015年在Molecular Therapy杂志上发表了一例复发/难治性急性髓系白血病（AML）接受靶向CD33 CAR-T疗法的病例，该患者接受CAR-T疗法后达到了CR并能序贯造血干细胞移植（HSCT）。目前在AML CAR-T治疗领域内，除CD33靶点外，CLL1也是重点关注的靶点。2022年吴德沛教授团队发表于American Journal of Cancer Research的一项研究表明，两例异基因造血干细胞移植后复发且接受靶向CD33 CAR-T疗法失败后的AML患者，在接受PD-1沉默的靶向CLL1 CAR-T疗法后，均达到完全分子学缓解，缓解持续时间分别为3个月和8个月。韩为东教授表示，尽管在AML领域CAR-T开发相对较晚，但依然稳步向前，有望为复发/难治性AML患者带来新的曙光。

总结

韩为东教授总结道，从上述多个临床试验发现，CAR-T疗法已在多种血液系统肿瘤的治疗领域内取得了显著进展。此外，通用型CAR-T、CAR-T相关不良事件管控等问题也在进一步探索中，有望为患者带来更优更安全的CAR-T治疗方案。

韩为东 教授

中国人民解放军总医院生物治疗科主任

主任医师、教授、博士研究生导师

国家百千万人才

首都科技创新领军人才

国务院政府特贴专家

原总后勤部科技新星

主要从事肿瘤治疗抵抗机制与肿瘤免疫治疗的临床研究

先后承担科技部重大专项1项，973课题2项、863项目3项、国家自然基金重大项目1项，重点项目2项，专项原创1项，面上项目7项，北京市生物技术前沿项目1项，获得企业投资3项，4项临床治疗技术企业转让

国家发明专利20余项

主编专著3部。以第一作者或通讯作者在JCO、Cell Res、Blood、Nature Cancer、CCR、NAR、JNCI、Nat.Comm.、JHO、Leukemia等学术期刊发表SCI论文170余篇，累计影响因子1100余分

参与获得省部级二等奖以上4项

2015年，成立了中国研究型医院生物治疗学专业委员会（二级学会），并担任首届主任委员