2022CSH｜姜尔烈教授：急性移植物抗宿主病预防和治疗进展

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中华医学会第十七次全国血液学学术会议于2022年9月23-25日在上海盛大开幕，以“尊重、传承、协作、创新”为主题，特邀国内外著名专家共话血液疾病领域的最新进展。在本次大会上，中国医学科学院血液病医院姜尔烈教授以“急性移植物抗宿主病预防和治疗进展”为题，介绍了急性移植物抗宿主病的发展与现状。

移植物抗宿主病的诊断与预防

移植物抗宿主病（GVHD）是造血干细胞移植（HSCT）的主要并发症，也是导致移植相关死亡的主要原因。急性GVHD（aGVHD）的发病涉及固有免疫系统和获得性免疫系统的激活。免疫系统的激活导致大量炎症因子释放，进而对患者器官造成损伤，但这也为aGVHD的诊断提供了一定的线索，目前已有相关研究通过检测细胞因子来预测或鉴别诊断aGVHD。自2021年开始，姜尔烈教授团队也展开了相关研究，通过人工智能手段结合约200项临床指标（包括炎性因子、白细胞亚群、T细胞亚群、患者体征和生化指标等）来预测aGVHD风险，并在成人和儿童患者中取得了初步成果，尤其是在成人患者中，移植后23天高风险可以很好地预测aGVHD的发生。姜尔烈教授表示，在未来将以此为方向进行前瞻性临床研究，利用该体系对患者aGVHD风险进行预测，在aGVHD出现前就对高危患者进行干预，更好的预防aGVHD。

aGVHD的预防治疗

TCR通路是aGVHD预防治疗中的经典通路，基于该通路的经典治疗药物有钙调磷酸酶抑制剂、mTOR抑制剂、甲氨蝶呤等。ATG也是aGVHD预防治疗中的重要药物。一项中国多中心、开放标签III期临床研究表明，4.5mg/kg剂量的ATG可预防同胞全相合HSCT（MSD-HSCT）后II-IV度aGVHD、慢性GVHD（cGVHD）和广泛性cGVHD的发生，且可提高患者无GVHD无复发生存率（GRFS）。韩国一项前瞻性研究结果显示，2.5mg/kg剂量ATG可预防MSD-HSCT后cGVHD的发生，但对aGVHD预防作用不大。通过这两项研究可发现，相对高剂量的ATG对aGVHD有更好的预防作用。

那么在增强了aGVHD预防的同时，ATG是否会导致MSD-HSCT后复发率增加？以上两项研究也对此进行了探究。中国的研究结果表明，ATG并不会增加MSD-HSCT的复发率，但该结果可能与入组患者均为标危急性白血病有关。韩国的研究中，入组患者包含了高危患者，研究结果表明，ATG可增加高危组患者MSD-HSCT后复发率。以上结果提示，ATG在MSD-HSCT中是一把“双刃剑“，对于高危患者应谨慎使用ATG；对于复发风险低、年龄大的MSD-HSCT患者可采用相对低剂量的ATG进行aGVHD预防。此外，ATG联合PTCy在aGVHD预防治疗中也显示出较好疗效。一项美国的研究表明，与ATG单药应用相比，ATG+PTCy可更有效地减低aGVHD的发生率。姜尔烈教授表示，这也是未来aGVHD预防治疗的探索方向之一。

此外，在aGVHD预防治疗的探索上也涌现了一些新药，例如JAK1抑制剂Itacitinib。一项有关Itacitinib的初步研究结果显示，Itacitinib预防治疗后进行HSCT未出现移植失败，且无患者发生III-IV度aGVHD。姜教授表示，国产JAK1抑制剂大多用于自身免疫性疾病的治疗，在临床工作中尝试用于aGVHD的治疗发现，安全性良好但效果差强人意，因此在aGVHD和cGVHD的预防方面可能更有研究价值。

aGVHD治疗

一线治疗

目前国内外指南共识推荐的aGVHD一线治疗药物均为糖皮质激素，但糖皮质激素一线治疗aGVHD的疗效有限，因此国内外学者正积极探索新的药物组合，旨在提高aGVHD一线治疗疗效。GRAVITAS-301研究结果显示，与安慰剂+糖皮质激素相比，Itacitinib联合糖皮质激素并未提高aGVHD患者的总缓解率（ORR），但事后分析结果显示该联合方案可改善28天完全缓解（CR）率。

此外，CD6单抗Itolizumab在aGVHD治疗中显示出较好疗效，EQUATE研究结果显示，Itolizumab治疗aGVHD患者15天ORR可达71%，1.6mg/kg剂量15天和29天ORR可达78%-80%。值得关注的是，有关Itolizumab的临床试验即将在中国开展。

二线治疗

目前aGVHD二线治疗尚无标准治疗方案，有效的二线治疗方案仍处于探索之中。巴利昔单抗是aGVHD二线治疗中缓解率较高的药物。一项中国多中心真实世界研究结果显示，巴利昔单抗治疗II度aGVHD患者28天ORR可达81%，III-IV度aGVHD患者28天ORR可达61%。

此外，芦可替尼也是aGVHD治疗中的热门药物。REACH2研究结果显示，芦可替尼（10mg BID）治疗aGVHD患者后28天ORR可达62%，II度76%，III度56%，IV度53%；事后分析结果显示，皮肤和上消化道aGVHD患者ORR均为70%左右，下消化道aGVHD患者ORR可达50%以上，肝脏aGVHD患者ORR为44%。临床上认为肠道aGVHD最为凶险，死亡率最高，姜尔烈教授提到，就个人体会而言，肝脏aGVHD尤其是以胆红素升高为特征的肝脏aGVHD最难治，且目前针对肝脏aGVHD治疗需求尚未得到满足，在未来应在此方向投入更多精力。

另外，在激素耐药aGVHD（SR-aGVHD）中还有一些小样本的新药探索。例如胰高血糖素样肽-2类似物Teduglutide（常用于消化领域），Teduglutide可调节小肠内膜细胞的生长、增殖和修复，增加Paneth细胞数量，改善肠道SR-aGVHD症状。还有丝氨酸蛋白酶抑制剂α1抗胰蛋白酶（AAT1），也在SR-aGVHD中展现出良好疗效，AAT1后线治疗SR-aGVHD的ORR可达57%。姜尔烈教授表示，相关新药尤其是消化领域相关药物，可能对aGVHD尤其是肠道aGVHD的治疗和研究有一定帮助。

姜尔烈 教授

主任医师，博士生导师

中国医学科学院血液病医院干细胞移植中心主任

中华医学会血液学分会造血干细胞应用学组副组长

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会造血干细胞移植与细胞治疗学组副组长

中国医疗保健国际交流促进会血液学分会委员

中国老年医学会血液学分会移植感染学术工作委员会委员

天津市血液与再生医学学会副理事长

天津市抗衰老学会血液病学专业委员会常务委员

天津市医学会、中西医结合学会血液学分会委员

天津市医学会器官移植学分会委员

天津市医师协会血液内科医师分会委员