2022CSH｜王瑾教授：CAR-T细胞疗法乃双刃剑，ALL新药治疗前景可观

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2022年9月23-25日，中华医学会第十七次全国血液学学术会议在上海国家会展中心盛大开幕。本次会议以“尊重、传承、协作、创新”为主题，特邀国内外著名专家共话血液疾病领域的最新进展。值此之际，医脉通特邀上海交通大学医学院附属瑞金医院王瑾教授接受采访，分享急性淋巴细胞白血病（ALL）的诊疗现状以及对未来的展望。

医脉通：可否请您简单谈谈目前ALL的治疗现状？Ph⁺ALL作为高危亚型，患者预后较差，那么此类患者的临床诊疗现状又如何呢？

王瑾教授：近十年来ALL治疗进展发生了翻天覆地的改变，儿童ALL发病率远高于成人ALL，且前者完全缓解（CR）率和总生存（OS）率均接近90%以上，可认为儿童ALL是可治愈性疾病，但成人ALL治疗仍存在着挑战。成人ALL经过诱导治疗，CR1可达80%以上，但约50%的患者在一年左右会复发，通过化疗手段CR2可能不到30%，5年OS甚至小于20%。因此，成人ALL相对于儿童ALL整体预后较差，尚有很多努力空间。

Ph⁺ALL是我国成人ALL占比（30%）最高的一个分子亚型，且发病率随着年龄增长而增高，50岁以上Ph⁺ALL患者占比接近50%，是临床需重点诊治的患者。2000年酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的引入，是Ph⁺ALL治疗发展史上的里程碑事件。在化疗基础上加入第一代TKI药物伊马替尼，可使Ph⁺ALL患者的CR达到80%~90%。目前三代TKI药物均能使Ph⁺ALL的CR达到90%甚至95%以上。

现今已进入免疫治疗时代，近两年来，Ph⁺ALL治疗可谓更上一层楼，创新药物研发和新型联合治疗方案的开发，使Ph⁺ALL患者的缓解率和长期生存率均有所改善。

2020年10月，《新英格兰医学杂志》还刊登了一项达沙替尼联合贝林妥欧单抗治疗成人ALL的临床2期研究，该研究在Ph⁺ALL初治患者治疗中首次提出了“无化疗”治疗方案，尽管研究纳入的患者仅60多例，但结果较佳。在今年6月份的第27届欧洲血液学年会(EHA)上，研究数据更新显示，中位随访40个月时，OS率达到78%。

未来，在双重靶向、三重靶向甚至多重靶向治疗的加持下，Ph⁺ALL患者的治疗极有可能实现真正意义上的“无化疗”，甚至成为ALL治疗的代表亚型。

医脉通：CAR-T细胞疗法一直是血液恶性肿瘤领域的关注重点，CAR-T细胞治疗最早成功应用于ALL患者，截至2022年5月，首例接受CAR-T细胞治疗并获得长期生存的患者已无病生存10年，而在国内获批的CAR-T细胞疗法的适应证中却不见ALL踪影。可否请您简单谈谈CAR-T细胞治疗在ALL中的应用现状以及未来的展望？

王瑾教授：CAR-T疗法作为目前以细胞为基础的基因治疗之一，前景可观。重点是理念上的突破，CAR-T疗法是一种“活的”药物，通过对患者的免疫细胞进行改造，导入能编码识别肿瘤特异性抗原的受体基因和帮助T细胞激活的各基因片段，形成CAR-T细胞，再经体外扩增培养，回输到患者体内，具有扩增能力，可以在患者体内长期存活。Tisagenlecleucel治疗儿童和青少年复发/难治ALL（R/R ALL），整体缓解率在80%左右，今年EHA更新了近五年的随访数据，整体OS在55%左右。

2021年《柳叶刀》发表了一项ZUMA-3研究，共纳入符合标准的成人R/R B-ALL患者71例，55例（77%）成功输注CAR-T细胞。对于输注患者，中位随访26.8个月时，71%的可评估患者达到CR/CR伴血细胞不完全恢复（CRi）因此，CAR-T疗法不但有很好的缓解率，且疗效持久，当然我们仍需持续跟进ZUMA-3结果。CAR-T治疗后第一年内复发的可能性较大，一年之后患者OS曲线不会显著下降，因此ZUMA-3在成人ALL中的长期随访数据值得期待。

任何事物都是双刃剑，CAR-T疗法也存在短板：

第一，仅70%患者能接受CAR-T的输注，可及性低；

第二，CAR-T细胞存在毒副反应，包括细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。

若能克服这两方面，使CAR-T疗法更优化，相信未来CAR-T自会超越其他药品，成为R/R ALL或MRD阳性ALL患者更好的选择。

医脉通：除了CAR-T细胞疗法外，近年来ALL领域还有哪些值得关注的新药进展？

王瑾教授：随着基础研究的推进，血液科医生对ALL的发病机制、耐药机制均有了更深层次的认识，治疗方面也有了诸多进展，主要包括两部分，分别如下。

第一，针对肿瘤细胞内部。主要通过影响靶向突变基因信号通路，现今已有第四代TKI，主要针对Ph⁺ALL，可通过不同机制克服耐药；

第二，针对细胞表面抗原。除了CAR-T之外，还有两种代表性药物，一为双特异性抗体，我国现今也有这一可及性药物，即贝林妥欧单抗，主要针对CD3和CD19两个靶点，可同时结合B细胞表面的CD19抗原和T细胞表面的CD3抗原，实现特异性定向杀伤肿瘤细胞的效果。二为抗体偶联药物（ADC），奥加伊妥珠单抗由靶向CD22的单克隆抗体和细胞毒药物卡奇霉素组成，作用机制是通过靶向肿瘤细胞并进入肿瘤细胞后，卡奇霉素发挥作用，导致肿瘤细胞死亡。

目前，无论是成人R/R ALL还是MRD阳性ALL患者，这两种药品均已通过不同的临床试验数据验证了其疗效。

王瑾 教授

上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科

博士，主任医师，博士生导师

负责急性淋巴细胞白血病亚专科

中国女医师协会靶向治疗专委会常委

中国老年医学会血液学分会委员

中国女医师协会血液专业委员会委员

中华医学会上海分会输血学会委员

上海医药行业协会血液医学转化专业委员会常委

教育部学位中心博士学位论文评议专家

国家国际科技合作专项评审专家

作为第一负责人承担课题8项，包括国家科技重大专项合作项目、国家自然科学基金面上项目和上海市科委重点项目，入选上海市教委高峰高原计划-交医“双百人”研究型医师。近年在国际著名杂志上以第一或通信作者发表学术论著30多篇