国际外科、消化道和肿瘤科医师协会：肝细胞癌中免疫检查点抑制剂的应用现状及前景展望

世界范围内，肝细胞癌（HCC）是重要的癌症相关死亡原因，HCC的预后不佳，晚期患者的5年生存率<10%，因此，患者亟需疗效更优的治疗策略。近年来，免疫治疗异军突起，在多种癌症中表现良好，评估该疗法应用于HCC的研究层出不穷，且部分研究取得了令人振奋的结果。近日，国际外科、消化道和肿瘤科医师协会（IASGO）发文对HCC中免疫检查点抑制剂（ICI）的应用情况进行了总结¹，文章发表于IASGO所出版的《肝胰胆疾病多学科管理规范》中。医脉通编辑将文章整理归纳如下。

背景

HCC所致死亡在全球癌症相关死亡中排名第四，2018全球HCC所致死亡病例超过78万例。大部分HCC患者确诊时病情已发展为晚期，因此预后较差。晚期HCC的治疗较为复杂，通常需要多学科综合治疗（MDT），但作为化疗难治性肿瘤，HCC从细胞毒性药物中的获益较差²。抗血管生成药物的出现在一定程度上改善了HCC患者的生存，但此类药物的疗效依然有限，HCC患者的临床需求并未得到满足。

随着将癌症作为免疫原性疾病这一理念的发展，免疫调节在肿瘤治疗中的探索越来越广泛。特别是近年来ICI的引入，癌症治疗迎来了里程碑式的改变³。ICI在黑色素瘤⁴、肾细胞癌⁵和非小细胞肺癌⁶等多个瘤种的治疗中已经获得了令人欣喜的成就，已被证明具有长期控制疾病甚至治愈转移性化疗难治性实体瘤的潜力⁷。在本文中，研究者将总结ICI在晚期HCC患者中的单药探索和联合用药探索，以及ICI在可切除HCC患者围手术期治疗中的应用，并展望ICI的未来应用前景。

ICI单药治疗探索

最初，有多项单臂试验对ICI应用于HCC的疗效和安全性进行了评估。2017年发表的CheckMate-040⁸试验是一项I/II期研究，研究者针对262例索拉非尼治疗失败后的HCC患者，评估了纳武利尤单抗的疗效和安全性。结果发现，患者的总体缓解率（ORR）为20%，疾病控制率（DCR）为64%。患者的中位无进展生存期（PFS）为4.0个月，中位缓解持续时间（DOR）为9.9个月，这一结果凸显了ICI可使患者实现疾病长期缓解的潜力。患者6个月总生存（OS）率和9个月OS率分别为83%和74%，此外，该治疗的耐受性良好，只有3%的受试者因治疗相关不良事件（TRAEs）而终止治疗。

2018年，单臂II期研究KEYNOTE-224试验报告了结果⁹。在这项研究中，104例索拉非尼治疗进展后的HCC患者接受了帕博利珠单抗治疗。治疗的ORR为17%，DCR为62%。中位至缓解时间（TTR）为2.1个月，中位DOR未达到，77%的患者DOR≥9个月，中位OS为12.9个月。与CheckMate-040 研究的安全性类似，KEYNOTE-224研究中只有3%的患者表现出由免疫介导的肝炎所引起的丙氨酸转氨酶浓度升高。

然而，在HCC的一线和二线治疗中，ICI单药应用的更大规模验证性试验结果不尽如人意。KEYNOTE-240¹⁰是一项多中心、随机的III期研究，研究纳入413例索拉非尼治疗进展后的HCC患者，患者随机接受帕博利珠单抗或安慰剂作为二线治疗。研究的双重主要终点，OS和PFS在结果分析中均为阴性，疗效未达预期。不过，研究的次要疗效数据显示，患者的ORR为16.9%，中位DOR为13.8个月，与既往的研究一致。

对于一线治疗，CheckMate-459¹¹是一项III期试验，评估了纳武利尤单抗对比索拉非尼在743例晚期HCC患者一线治疗中的疗效和安全性。该研究未能达到其主要终点OS，纳武利尤单抗组和索拉非尼组的中位OS分别为16.4个月和14.8个月（HR=0.85，p=0.0522）。纳武利尤单抗组的33个月OS率为29%，索拉非尼组的33个月OS率为21%。纳武利尤单抗组82例（22.3%）患者和索拉非尼组180例（49.6%）患者报告了3-4级TRAEs。

免疫联合策略探索

尽管具有相对较高的疾病缓解率，但ICI单药在HCC中的疗效未能达到临床预期。因此，人们越来越关注免疫联合治疗等多样化策略的疗效。

目前临床已经明确，HCC是一种高度血管化的肿瘤，VEGF通路可通过多种机制对免疫抑制性肿瘤微环境进行调控¹²，因此抗血管生成疗法在HCC的治疗中不容忽视。抗VEGF+ICI治疗目前已成为晚期和不可切除HCC的标准治疗新策略，2020 年 5 月，美国食品药品监督管理局（FDA）正式批准阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗作为HCC的一线治疗。该获批基于III期研究IMbrave150试验的结果¹³，该试验评估了上述联合策略对比索拉非尼在501例HCC患者一线治疗中的疗效。结果显示，联合策略组的患者中位OS显著改善（NR vs. 13个月；HR=0.58，p<0.001），1年OS率分别为67%和55%。联合策略也使患者获得了更佳的PFS（6.8 vs. 4.3个月；HR 0.59，p<0.001）和更高的ORR（27% vs. 12%）。

此外，双免联合治疗在HCC的后线治疗中也已获批。2020年3月，根据CheckMate-040研究的队列数据，FDA加速批准纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（一种抗CTLA-4抑制剂）用于既往经治型的晚期HCC患者¹⁴。研究结果显示，患者ORR为33%，包括4例完全缓解（CR）和12例部分缓解（PR）。超过30%的患者缓解持续24个月，中位DOR为17个月。此外，该研究提示，双免联合策略与3-4级天冬氨酸氨基转移酶升高和3-4级脂肪酶升高等免疫相关不良事件的高发生率相关，患者需要类固醇支持¹⁵。

目前，仍有多项正在开展中的临床试验对免疫联合策略进行评估，其研究结果医脉通编辑将会持续跟进。

可切除HCC患者的围手术期免疫治疗探索

多数情况下，ICI会首先应用于晚期肿瘤，之后随着探索进程的推进，免疫治疗也会逐渐应用于早中期肿瘤。据报道，HCC切除后的5年复发率>70%¹⁶，因此在早期HCC中应用ICI具有极为迫切的患者医疗需求支持。

据推测，在术前的新辅助治疗中，阻断免疫检查点可导致原发肿瘤部位和引流淋巴结的新抗原呈递和T细胞启动增强，进而加强全身T细胞反应¹⁷，由此消除原发病灶的远处微转移，从而控制疾病复发，这为HCC患者围手术期ICI的应用奠定了理论基础。

目前一项评估纳武利尤单抗±伊匹木单抗应用于HCC术前治疗的II期试点研究正在进行中，针对该研究的中期分析显示，所有患者的病理完全缓解率（pCR）为 29%（4/14）¹⁸。更大规模的验证性试验正在进行中，如CheckMate-9DX（NCT03383458）、KEYNOTE-937（NCT03867084）和Imbrave-050 （NCT04102098）等，医脉通编辑将会持续跟进试验结果。

未来展望

目前，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗已成为HCC患者的标准治疗，研究者相信未来会有更多的免疫相关治疗策略应用于HCC患者，不过，数据显示仍有大量患者对ICI单药或联合策略的治疗反应率较低。研究者指出，诱导患者产生更高的反应率对于改善不可切除HCC患者的预后至关重要，这为肿瘤退缩或降期后进行切除手术或移植手术，以实现完全治愈提供了可能性。

另外，生物标志物在免疫治疗的患者筛选和疗效评估中发挥的作用不可忽视，而目前HCC中缺乏可靠的免疫治疗预测性生物标志物。PD-L1表达、肿瘤突变负荷（TMB）、基因特征、信号通路、肿瘤微环境及影像学预测因子等特征性标志物的评估正在进行中，但结果需要进一步验证。

总之，HCC的免疫治疗已成为目前临床关注的热点和重点，目前免疫治疗已经成为HCC患者的一线标准治疗，但需要正视的是，HCC患者的预后仍不理想，我们期待新策略与新疗法的发现，以满足HCC患者的临床医疗需求。

参考文献：

1. Sperandio R C, Pestana R C, Kaseb A O. Immune-Checkpoint Inhibitors in Hepatocellular Carcinoma[M]//The IASGO Textbook of Multi-Disciplinary Management of Hepato-Pancreato-Biliary Diseases. Springer, Singapore, 2022: 177-183.

2. Lohitesh K, Chowdhury R, Mukherjee S. Resistance a major hindrance to chemotherapy in hepatocellular carcinoma: an insight. Cancer Cell Int. 2018;18:44.

3. Thallinger C, Fureder T, Preusser M, Heller G, Mullauer L, Holler C, et al. Review of cancer treatment with immune checkpoint inhibitors: current concepts, expectations, limitations and pitfalls. Wien Klin Wochenschr. 2018;130(3-4):85–91.

4. Chang CY, Park H, Malone DC, Wang CY, Wilson DL, Yeh YM, et  al. Immune checkpoint inhibitors and immune-related adverse events in patients with advanced melanoma: a systematic review and network meta-analysis. JAMA Netw Open. 2020;3(3):e201611.

5. Wang J, Li X, Wu X, Wang Z, Zhang C, Cao G, et  al. Role of immune checkpoint inhibitor-based therapies for metastatic renal cell carcinoma in the frst-line setting: a Bayesian network analysis. EBioMedicine. 2019;47:78–88.

6. Dafni U, Tsourti Z, Vervita K, Peters S. Immune checkpoint inhibitors, alone or in combination with chemotherapy, as frst-line treatment for advanced non-small cell lung cancer. A systematic review and network meta-analysis. Lung Cancer. 2019;134:127–40.

7. Borcoman E, Kanjanapan Y, Champiat S, Kato S, Servois V, Kurzrock R, et al. Novel patterns of response under immunotherapy. Ann Oncol. 2019;30(3):385–96.

8. El-Khoueiry AB, Sangro B, Yau T, Crocenzi TS, Kudo M, Hsu C, et al. Nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 040): an open-label, non-comparative, phase 1/2 dose escalation and expansion trial. Lancet. 2017;389(10088):2492–502.

9. Zhu AX, Finn RS, Edeline J, Cattan S, Ogasawara S, Palmer D, et  al. Pembrolizumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma previously treated with sorafenib (KEYNOTE-224): a non-randomised, open-label phase 2 trial. Lancet Oncol. 2018;19(7):940–52.

10. Finn RS, Ryoo BY, Merle P, Kudo M, Bouattour M, Lim HY, et al. Pembrolizumab as second-line therapy in patients with advanced hepatocellular carcinoma in KEYNOTE-240: a randomized, double-blind, phase III trial. J Clin Oncol. 2020;38(3):193–202.

11. Sangro B, Park J, Finn R, Cheng A, Mathurin P, Edeline J, et al. CheckMate 459: Long-term (minimum follow-up 33.6 months) survival outcomes with nivolumab versus sorafenib as frst-line treatment in patients with advanced hepatocellular carcinoma. ESMO World Congress on Gastrointestinal Cancer 2020; Virtual (1–4 July) 2020.

12. Yang J, Yan J, Liu B. Targeting VEGF/VEGFR to modulate antitumor immunity. Front Immunol. 2018;9:978.

13. Finn RS, Qin S, Ikeda M, Galle PR, Ducreux M, Kim TY, et al. Atezolizumab plus bevacizumab in unresectable hepatocellular carcinoma. N Engl J Med. 2020;382(20):1894–905.

14. FDA grants accelerated approval to nivolumab and ipilimumab combination for hepatocellular carcinoma. U.S.  FDA website: https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/ fda-grants-accelerated-approval-nivolumab-and-ipilimumabcombination-hepatocellular-carcinoma.

15. He AR, Yau T, Hsu C, Kang Y-K, Kim T-Y, Santoro A, et  al. Nivolumab (NIVO) + ipilimumab (IPI) combination therapy in patients (pts) with advanced hepatocellular carcinoma (aHCC): subgroup analyses from CheckMate 040. J Clin Oncol. 2020;38(4_suppl):512.

16. Kumada T, Nakano S, Takeda I, Sugiyama K, Osada T, Kiriyama S, et al. Patterns of recurrence after initial treatment in patients with small hepatocellular carcinoma. Hepatology. 1997;25(1):87–92.

17. Topalian SL, Taube JM, Pardoll DM. Neoadjuvant checkpoint blockade for cancer immunotherapy. Science. 2020;367(6477):eaax0182.

18. Kaseb AO, Pestana RC, Vence LM, Blando JM, Singh S, Ikoma N, et al. Randomized, open-label, perioperative phase II study evaluating nivolumab alone versus nivolumab plus ipilimumab in patients with resectable HCC. J Clin Oncol. 2019;37(4_suppl):185.